可溶性生长刺激表达基因2蛋白、半乳糖凝集素-3、B型钠尿肽联合检测对预测慢性心力衰竭不良预后的临床价值

2020-09-02 13:02李明远陆国玉韩雨晴马梦亭朱明利王凤超蚌埠医学院第一附属医院检验科急诊内科心血管内科安徽蚌埠233000
临床检验杂志 2020年7期
关键词:心室尿酸心功能

李明远,陆国玉,韩雨晴,马梦亭,朱明利,王凤超(蚌埠医学院第一附属医院 .检验科,.急诊内科,.心血管内科,安徽蚌埠 233000)

慢性心力衰竭(CHF)是各类心血管疾病的最终战场,尽管目前CHF治疗技术有了很大的进展,如神经内分泌激素抑制剂、心肌肌球蛋白激活剂及心脏同步化治疗等,但患者5年病死率仍高达50%[1]。B型钠尿肽(BNP)现已在临床上广泛应用,在诊断、评估CHF严重程度及预测不良预后中发挥重要作用,但其具有一定的局限性,如易受机体多种因素影响且生物变异性较高[2]。国内外相关研究发现,一些反映CHF进展过程中发生组织纤维化、炎症和心室重塑途径的生物学标志物如:可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)等,是评价CHF患者死亡率和再住院率的独立因素,可为CHF风险分层提供附加价值[3-4]。寻找最佳生物学标志物组合改善CHF风险分层,为预测不良预后提供可靠临床建议,仍是现阶段研究的热点。本研究拟通过检测CHF患者血清sST2、Galectin-3和BNP的表达水平,并对患者出院后进行6个月随访,记录不良心血管事件(MACE)的发生情况,以探讨三者对CHF风险分层及预测不良预后的临床价值。

1 资料与方法

1.1研究对象 连续收集 2019年4月至11月于蚌埠医学院第一附属医院就诊的CHF患者131例,其中男62例,女69例,年龄(68.5±10.9)岁,均符合2018年中华医学会心血管病学分会推荐的诊断标准[5]。纳入标准:入选患者均有典型的心力衰竭症状和体征,心电图及胸片提示有异常改变,超声心动图检查可见心肌结构和/或功能受损证据,且临床资料完整者。排除标准:急性冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病(先天性心脏病)、急性心肌梗死、重度感染、恶性肿瘤、近期服用影响血尿酸水平药物者,严重肝肾功能不全且伴纤维增生性疾病者。剔除标准:实验室检查及病史资料不完整者、随访时间不足或失联者。根据纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级方法分为3个亚组[6],其中NYHA Ⅱ级组(30例),NYHA Ⅲ级组(59例),NYHA Ⅳ级组(42例)。选择同期在我院体检年龄和性别上相匹配的,既往无心脏病及心力衰竭病史且心脏彩超检查结果正常者40例作为对照组,其中男24例,女16例,年龄(63.9±13.6)岁,两组研究对象在性别、年龄上的差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,所有入选者均签署知情同意书。

1.2主要仪器及试剂 雅培i2000SR全自动化学发光免疫分析仪(美国Abbott公司),MB-580汇松全波长酶联仪(济南骏驰生物科技公司)。可溶性生长刺激表达基因2蛋白试剂(美国Critical Diagnostics公司),半乳糖凝集素-3试剂(武汉Elabscience公司),B型钠尿肽试剂(美国Abbott公司)。

1.3标本采集 各研究对象入院后立即采集静脉血3~5 mL至含促凝剂的采血管中,于1 h内离心(4 000 r/min离心10 min),收集上清液,用0.5 mL EP管分装,置于-80 ℃保存待测,待标本收集成批后分批检测,同时详细记录一般临床资料、各实验室检查结果[血常规、生化常规、超声心动图及左室射血分数(LVEF)等均由我院检验科及超声科测定]以及临床症状(呼吸困难、肺部啰音、双下肢水肿及活动耐量)等。

1.4方法学检测 取各研究对象血清标本,采用ELISA法,按照可溶性生长刺激表达基因2蛋白试剂、半乳糖凝集素-3试剂及MB-580汇松全波长酶联仪说明书操作在450 nm波长处检测吸光度(A)值,sST2和Galectin-3的参考范围分别为3.1~200 ng/mL和0.16~10 ng/mL。采用化学发光法,按照雅培i2000SR全自动化学发光免疫分析仪及B型利钠肽试剂说明书测定及结果判读。BNP参考范围:0~100 pg/mL。

1.5随访 所有患者均根据2017ACC/AHA/HFSA指南[7]给予标准治疗,出院时基础疾病及心力衰竭症状均得到良好控制及缓解,且无明显胸闷气喘及水肿。出院后至少每2个月对CHF患者通过门诊或电话随访1次(随访时间不足或失访者已剔除),记录6个月内MACE发生情况(心血管事件死亡如心肌梗死死亡、心力衰竭进展死亡,脑血管事件,心脏移植,心力衰竭NYHA分级增加致再入院)。

2 结果

2.1两组间基本资料比较 与对照组比较,CHF组高血压、乙型糖尿病比例和尿酸水平明显升高,LVEF水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),其余指标间的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1CHF组与对照组的一般资料比较

2.2两组血清sST2、Galectin-3和BNP表达水平的比较 CHF组血清sST2、Galectin-3和BNP的表达水平均明显高于对照组[(107.31±51.20)ng/mL vs(16.85±5.73)ng/mL,(11.02±3.11)ng/mL vs(6.24±1.48)ng/mL,(741.23±356.93)pg/mL vs(32.70±17.47)pg/mL],差异均有统计学意义(t分别为16.74、10.88,8.72,P<0.01)。

2.3sST2、Galectin-3、BNP、尿酸和LVEF水平与CHF心功能分级的关系及相关性分析 sST2、Galectin-3、BNP和尿酸水平随着CHF心功能分级增加而升高(F值分别为130.77、83.70、184.18,76.31,P<0.01),LVEF随着CHF心功能分级增加而减少(F=17.25,P<0.01),见表2。sST2、Galectin-3、BNP、尿酸与LVEF相关性分析结果显示:sST2、Galectin-3、BNP和尿酸均与LVEF呈负相关(rsST2=-0.35,P<0.01;rGalectin-3=-0.32,P<0.01;rBNP=-0.44,P<0.01;r尿酸=-0.34,P<0.01)。

表2不同心功能分级的CHF患者sST2、Galectin-3、BNP、尿酸及LVEF比较

2.4血清sST2、Galectin-3、BNP及LVEF水平与CHF患者发生MACE的关系 院外随访6个月,有51例患者在出院后6个月内发生MACE(MACE组),其中心功能恶化40例,心肌梗死死亡6例,脑血管事件死亡4例,心源性休克1例;80例未发生MACE(非MACE组)。MACE组血清sST2、Galectin-3和BNP的表达水平均明显高于非MACE组[(140.07±42.89)ng/mL vs(74.86±35.92)ng/mL,(12.83±2.68)ng/mL vs(9.24±2.40)ng/mL,(975.21±274.63)pg/mL vs (510.80±268.10)pg/mL,t分别为9.43、8.08,9.79,P<0.01],而LVEF水平明显低于非MACE组[(41.37±6.59)% vs (45.03±7.71)%,t=-2.92,P<0.01]。

2.5血清sST2、Galectin-3和BNP评估CHF患者不良预后的价值 根据CHF患者出院后6个月内有无发生MACE(分为MACE组和非MACE组),采用ROC曲线评估CHF患者发生MACE的价值,血清sST2、Galectin-3和BNP在预测CHF患者出院后6个月内发生MACE的ROC曲线下面积(AUCROC)分别为0.891、0.853和0.881,当sST2的cut-off值为101.80 ng/mL时,其敏感性和特异性分别为81.5%和90.9%(P<0.05);当Galectin-3的cut-off值为11.09 ng/mL时,其敏感性和特异性分别为76.9%和86.4%(P<0.05);当BNP的cut-off值为805.95 pg/mL时,其敏感性和特异性分别为78.5%和86.4%(P<0.05)。血清sST2、Galectin-3、BNP两项联合检测以sST2+BNP的AUCROC、敏感性最高,以sST2+Galectin-3特异性最高;三项联合检测的AUCROC最高,见表3、图1。

表3血清sST2、Galectin-3和BNP预测CHF患者6个月内发生MACE的价值

3 讨论

心室重塑和不同程度的心肌纤维化是CHF的标志,检测sST2、Galectin-3有助于人们对心脏的血液动力学、炎症因子和促纤维化负荷的了解,可补充BNP检测过程中的缺陷。sST2在缺血损伤后的心脏重构中起重要作用,可作为预测心肌受损、心功能障碍以及各种心脏疾病预后的生物学标志物。研究显示,CHF患者血清sST2的增加与30 d内死亡率的升高有很强的相关性,对1年后MACE的发生仍有较高的预测价值,且sST2的表达水平不易受心血管合并症及相关危险因素的影响,提供了独立于传统生物学标志物如BNP或NT-proBNP的预后信息[8]。Galectin-3是碳水化合物结合蛋白(凝集素)家族中的一员,主要分布于活化的巨噬细胞、粒细胞和肥大细胞中,与多种病理生理途径有关,在心肌功能障碍的早期阶段,可触发心肌成纤维细胞增殖、胶原沉积,最终导致心室功能障碍[9]。研究发现,Galectin-3的表达水平在CHF人群中明显高于健康人群,可反映心功能恶化程度,是CHF不良预后的良好预测因子[10]。BNP主要在心肌受到牵拉、机械损伤和心室前后负荷增大时被释放出来,是评价CHF严重程度和预后的重要标志物,但其易受年龄、体重指数、肾功能不全及房颤等因素影响[11]。

本研究发现CHF组血清sST2、Galectin-3和BNP的水平明显高于对照组,且随心功能分级增加而升高(P<0.01),与CHF严重程度密切相关,符合李祥东等[12]的研究结果。通过Spearman相关性分析显示,sST2、Galectin-3和BNP均与LVEF呈负相关(P<0.01),进一步说明血清sST2、Galectin-3和BNP与心功能恶化、心室重塑和心室负荷增加有一定的相关性。随着心功能分级增加,心室肥厚或心房扩大致心脏结构异常,神经—内分泌—细胞通路被激活,诱导一系列炎性反应,心肌纤维化逐渐加重,恶性循环进一步形成。通过6个月随访我们发现,MACE组血清sST2、Galectin-3和BNP的水平明显高于非MACE组(P<0.01)。ROC曲线分析结果显示,sST2、Galectin-3、BNP对预测CHF患者发生MACE的AUCROC分别为0.891、0.853和0.881(P<0.05),与文献[10-11]报道sST2、Galectin-3和BNP是CHF患者不良预后的有力预测因子的结果较为一致。在单因子检测中,Galectin-3预测不良预后价值低于sST2和BNP,AUCROC为0.853,敏感性仅为76.9%,与Amin等[13]发现Galectin-3在预测CHF不良预后方面略低于其他生物学标志物的结果类似。这与心衰通常导致一系列机体炎症反应和肾功能受损有关,Galectin-3既可调节炎症反应,也可参与肾脏纤维化过程[14],在心衰发生早期即可反应性升高,对血流动力学负荷具有抵抗力,故而有望成为心室重构和肾功能损害的早期预测指标。国内关于三种指标联合检测预测CHF不良预后的报道较少见,本研究发现sST2、Galectin-3、BNP联合检测预测CHF发生MACE的AUCROC为0.91,敏感性为86.2%,特异性为83.3%,预测效能较高,且优于单项因子检测,说明三者之间具有某种联系,在预测CHF不良预后中有一定的互补价值,但其可能的机制仍有待进一步研究阐释。本研究还发现CHF患者尿酸水平随着心功能分级增加而升高,进一步证实了胡丐峰等[15]研究发现的高尿酸是发生心力衰竭的独立预测因子,并证实与尿酸过高触发机体氧化应激反应,氧自由基表达增加,内皮细胞受损,加速心肌纤维化,诱导心室重构,触发心衰发生机制有关。然而尿酸成为CHF危险分层的预测因子仍有待进一步研究证实。

综上所述,sST2、Galectin-3、BNP联合检测对评估CHF严重程度及预测不良预后具有一定的临床参考价值,可为后续开发药物的靶向治疗提供新方向。但本研究样本量较少、随访时间不长,为推进临床应用的后续研究还需加大样本量,并且进行更长时间、更大规模的动态随访,以更好地指导临床对CHF患者的诊疗和管理。

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