不同剂量阿托伐他汀治疗老年冠心病的效果及对肝功能的影响

王妍妍，路 飞，胡 涛

2015年世界卫生组织的调查报告显示，冠心病(CHD)已成为人类死亡的首要原因，每年约有876万人死于CHD，占全球人类死亡总数的26.6%，且增长迅速[1]。高龄老年CHD诊治专家共识指出，药物治疗是慢性稳定性CHD治疗的主要措施，缓解缺血症状和改善远期预后是主要原则[2]。目前普遍认为CHD与血脂关系密切，控制血脂对降低CHD发病有不可替代的意义[3]。他汀类药物是临床常用的调脂药，不仅能显著降低胆固醇，还具有抗动脉粥样硬化等多方面的保护心血管作用[4]，因此应用于CHD治疗；但其应用无标准剂量，主要以临床医师经验为标准。2013年美国心脏病学会和美国心脏协会发布新指南指出，临床确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病的患者应该接受高强度的他汀类药物治疗[5]。国内文献报道，阿托伐他汀对降低急性冠状动脉综合征患者血脂、炎性因子有效，且随剂量增加，其降脂、抗炎效果明显增加[6]。目前有关高剂量阿托伐他汀用药剂量的相关研究较少见，本研究回顾性分析了130例老年CHD患者的临床资料，旨在探究不同剂量阿托伐他汀治疗老年CHD的疗效及对患者肝功能的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月—2018年9月我院收治的130例老年CHD患者的临床资料。①纳入标准：经心脏彩超、冠脉造影检查确诊为CHD；年龄>65岁；入组前无他汀类药物用药史；无严重器官功能损伤者；服药依从性良好；患者对本研究知情同意并签字。经我院伦理委员会审核通过。②排除标准：先天性心脏病、急性心肌炎、心脏瓣膜病等其他心脏病患者；控制不佳的糖尿病、高血压病患者；入组前已有肝功能异常或肝病史者；有明确的他汀类药物使用禁忌证；临床资料不完整。根据治疗方案分为低剂量组62例和高剂量组44例。低剂量组男40例，女22例；年龄66～82(76.39±4.89)岁，体重指数(BMI)20～29(24.40±3.72)kg/m2。高剂量组男27，女17例，年龄66～80(75.56±4.50)岁，BMI 20～29(24.97±3.54)kg/m2。2组性别、年龄、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均给予常规治疗，包括β-受体阻滞剂、抗血小板制剂、硝酸酯类等。低剂量组给予阿托伐他汀(爱尔兰 Pfizer Ireland Pharmaceuticals公司，国药准字：J20120050)20 mg/d，口服，1/d；高剂量组给予阿托伐他汀40 mg/d，口服，1/d。2组均治疗3个月。

1.3观察指标

1.3.1疗效标准：显效为治疗后患者心绞痛次数显著下降、降幅>80%，心电图显著改善；有效为治疗后患者心绞痛次数明显下颈、降幅>50%，心电图明显改善但未达显效；无效为患者心绞痛发作次数无明显降低，心电图无明显改善[7]。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2血脂、炎性因子和肝功能指标：治疗前、治疗后3个月，分别抽取2组外周静脉血，采用酶联免疫吸附法测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)水平和肝功能。

1.3.3血管内皮功能：2组于治疗前、治疗后3个月均使用DC-N2S型彩超诊断仪(迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产)行血管内皮功能检测。患者仰卧休息15 min后自然舒张状态下测定肱动脉基础内径，进行充血测算肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)，给予硝酸甘油0.5 mg舌下含服，再次充血测算肱动脉非内皮依赖性舒张功能(NMD)。

1.3.4心血管不良事件(MACE)发生率：随访6个月记录2组患者MACE发生率，包括心绞痛、心力衰竭、严重心律失常、心源性死亡等。

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗后3个月，高剂量组治疗总有效率高于低剂量组(P<0.05)。见表1。

表1 2组冠心病患者临床疗效比较[例(%)]

2.2血脂水平比较 治疗前2组TC、TG、LDL-C、HDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后TC、TG、LDL-C均低于治疗前，HDL-C高于治疗前，且高剂量组较低剂量组上述指标变化更显著(P<0.05)。见表2。

表2 2组冠心病患者治疗前后血脂水平比较

2.3炎性因子水平比较 2组治疗前hs-CRP、TNF-α、sICAM-1比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后hs-CRP、TNF-α、sICAM-1均低于治疗前，且高剂量组低于低剂量组(P<0.05)。见表3。

表3 2组冠心病患者治疗前后炎性因子水平比较

2.4血管内皮功能比较 2组治疗前肱动脉基础内径、FMD、NMD比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组肱动脉基础内径、FMD、NMD均高于治疗前，且高剂量组高于低剂量组(P<0.05)。见表4。

表4 2组冠心病患者治疗前后血管内皮功能比较

2.5肝功能异常发生率比较 高剂量组和低剂量组的肝功能异常发生率分别为70.45%(31/42)、35.48%(22/62)。高剂量组肝功能异常发生率高于低剂量组(P<0.05)。

2.6MACE发生率比较 随访6个月，高剂量组和低剂量组MACE发生率为分别为4.55%(2/44)、12.90%(8/62)。2组MACE发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

血脂及脂蛋白异常是动脉粥样硬化发生、发展最重要的危险因素，纠正其异常对控制甚至逆转冠状动脉粥样硬化进展有重要的临床意义[8]。阿托伐他汀是重要的调脂药物，国外研究证实，阿托伐他汀剂量>80 mg/d可体现出更佳临床获益，且不增加不良反应的发生概率[9]。陈尔周等[10]报道，阿托伐他汀治疗CHD剂量40 mg/d 疗效优于20 mg/d。李加林等[11]认为，阿托伐他汀40 mg/d在减轻斑块炎性反应、稳定及控制斑块、改善血管内皮功能方面效果优于20 mg/d。但梁宇等[12]报道，阿托伐他汀40 mg/d较20 mg/d发生严重肝功能异常的风险增加。李晓云和易文燕[13]进行meta分析显示，大剂量阿托伐他汀可使中国CHD获得更佳临床疗效的同时，不增加胃肠道、肌肉不良反应发生风险。因此，高剂量阿托伐他汀治疗CHD的用药安全性仍需进一步研究验证。

文献报道，高龄老人肌力下降，肝脏储备能量下降，发生横纹肌溶解和肝功能损伤等不良事件的风险也随之增加[14]。本研究结果显示，高剂量组肝功能异常发生率高于低剂量组，但多数肝功能异常患者经减量或对症处理后肝功能恢复正常，可持续使用阿托伐他汀。说明40 mg/d的阿托伐他汀在一定程度增加了患者不良反应，但仍有临床应用价值，与赵培等[5]研究结论有差异，推测原因与这两个研究样本量和肝功能异常定义不同有关。

阿托伐他汀是一种羟甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，可通过抑制羟甲基戊二酰辅酶来减少肝脏内胆固醇合成，降低细胞内胆固醇水平，减少肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)合成，加速循环血液中VLDL清除[15]。阿托伐他汀还可通过改变HDL-C/LDL-C的分布，使其向动脉粥样硬化逆转的有益表型转变[16]。本研究结果显示，高剂量组治疗总有效率高于低剂量组，治疗后TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均优于低剂量组。炎症反应也在动脉粥样硬化过程中起着关键的作用[17]。本研究结果显示，高剂量组治疗后hs-CRP、TNF-α、sICAM-1水平均低于低剂量组，说明高剂量阿托伐他汀更有利于控制机体的炎症反应，进而延缓或逆转动脉粥样硬化进程。

CHD的发病主要涉及冠状动脉粥样硬化、动脉管壁增厚变硬及失去弹性血管管腔缩小等过程，血管内皮功能异常在动脉粥样硬化早期及CHD发生发展中起到重要作用[18]。本研究结果显示，2组治疗后肱动脉基础内径、FMD、NMD均增高，这说明20、40 mg/d阿托伐他汀均有利于改善CHD患者血管内皮功能，且高剂量阿托伐他汀更有利于提高肱动脉基础内径、FMD、NMD水平。本研究结果还显示，2组MACE发生率比较差异无统计学意义，或需更多远期随访研究以评估高剂量阿托伐他汀对CHD预后的影响。

综上所述，高剂量阿托伐他汀治疗老年CHD有利于提高疗效，能更好地控制患者血脂、炎性因子水平和改善血管内皮功能，但可使患者肝功能损伤风险增高。