脑康Ⅱ号联合茴拉西坦胶囊治疗老年遗忘型轻度认知障碍临床研究

刘妍，黄小波，魏翠柏，王宁群，陈玉静，吴犀翎

论著·临床研究

脑康Ⅱ号联合茴拉西坦胶囊治疗老年遗忘型轻度认知障碍临床研究

刘妍1，2，黄小波1，2，魏翠柏1，王宁群1，陈玉静1，2，吴犀翎1，2

1.首都医科大学宣武医院，北京 100053；2.北京市中西医结合老年疾病研究所，北京 100053

观察脑康Ⅱ号联合茴拉西坦胶囊治疗肾虚髓亏、痰瘀阻窍型老年遗忘型轻度认知障碍（aMCI）临床疗效，探讨其可能的相关机制。选择肾虚髓亏、痰瘀阻窍型老年aMCI患者101例，采用随机数字表法分为观察组（49例）与对照组（52例）。2组均予茴拉西坦胶囊，0.2 g/次，3次/d，餐后30 min口服；观察组在此基础上予脑康Ⅱ号，1剂/d，150 mL/次，2次/d，餐后30 min口服。2组均连续治疗12周。观察2组中医疗效，比较2组治疗前后阿尔茨海默病评价量表-认知部分（ADAS-cog）评分、听觉词语学习测验（AVLT）评分、中医证候积分及外周血乙酰胆碱酯酶（AChE）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，采用不良反应量表（TESS）评价不良反应。观察组总有效率为73.47%（36/49），对照组为26.92%（14/52），观察组明显优于对照组（＜0.01）。与本组治疗前比较，观察组治疗后ADAS-cog评分明显下降（＜0.05），2组治疗后AVLT评分明显升高（＜0.05，＜0.01）；2组治疗后比较，观察组AVLT评分明显高于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，观察组治疗后中医证候积分明显降低（＜0.05）；观察组治疗前后中医证候积分差值明显高于对照组（＜0.01）。与本组治疗前比较，2组治疗后外周血AChE、MDA水平明显降低（＜0.05，＜0.01），观察组治疗后外周血SOD水平明显升高（＜0.05）。2组TESS评分比较差异无统计学意义（＞0.05）。脑康Ⅱ号联合茴拉西坦可有效改善老年aMCI患者肾虚髓亏、痰瘀阻窍证候，改善患者的认知功能，较单纯应用茴拉西坦胶囊可起到增效作用，其机制可能与改善患者AChE水平及氧化应激状态有关。

脑康Ⅱ号；遗忘型轻度认知障碍；肾虚髓亏；痰瘀阻窍；临床研究

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是正常衰老与早期痴呆间的一种异质状态，其特征是轻度认知功能障碍，而个体日常生活功能尚未受损[1-2]。随着我国人口迅速老龄化，MCI发病率逐年升高，我国60岁及以上老年人群中MCI患病率为14.71%[3]。MCI患者具有进展为痴呆的高风险，每年的进展率8%～15%[4-5]，约46%的MCI患者3年内进展为痴呆，而同龄非MCI人群中仅为3%[6]。遗忘型轻度认知障碍（amnestic MCI，aMCI）是MCI的常见类型之一，以记忆损害为主要表现，与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）关系最为密切[7]。一旦发展至老年痴呆阶段，治疗效果欠佳，因此，对MCI进行早期干预，可延缓或预防继发性痴呆的发生[8]。本课题组前期研究显示，老年aMCI患者临床多见肾虚髓亏、痰瘀阻窍证[9]，故本研究采用具有补髓益智、活血化痰之功的中药合剂脑康Ⅱ号对肾虚髓亏、痰瘀阻窍型老年aMCI患者进行干预，观察其临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年11月－2018年8月首都医科大学宣武医院老年MCI患者158例，剔除不合格病例57例，最终纳入肾虚髓亏、痰瘀阻窍型老年aMCI患者101例，采用随机数字表法分为观察组49例与对照组52例。观察组男性23例，女性26例；年龄61～84岁，平均（70±9）岁；受教育年限6～16年，平均（10.77±3.96）年；病程10～18个月，平均（12.36±4.71）月。对照组男性27例，女性25例；年龄60～85岁，平均（68±11）岁；受教育年限8～16年，平均（11.23±4.68）年；病程12～22个月，平均（14.23±5.05）月。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。本研究经首都医科大学宣武医院伦理委员会审查批准（2015年11月）。

1.2 西医诊断标准

参照轻度认知损害国际工作组[10]、欧洲阿尔茨海默病协会轻度认知损害工作组[11]及《中国痴呆诊疗指南——轻度认知损害诊疗指南解读》[12]制定MCI的诊断标准。①来自患者和/或家属报告的记忆减退的主诉；②简易精神状态量表评分为24～27分；③临床痴呆分级量表0.5分，遗忘型临床痴呆分级量表记忆项得分至少0.5分；④日常生活活动完好或有非常轻微的损害，Blessed-Roth行为量表检查正常。当临床记忆量表[13-14]低于正常值1.5标准差即可诊断为aMCI。

1.3 中医辨证标准

参照相关文献[15-18]及课题组前期研究[9]制定肾虚髓亏、痰瘀阻窍证辨证标准。①肾虚髓亏：小便失禁（5分），夜尿频多（4分），腰膝酸软（4分），倦怠思卧（4分），性欲减退（3分），耳鸣耳聋（2分），尺脉沉（1分）；②痰浊：头重如裹（5分），痰多吐涎（4分），苔黏腻浊（4分），体肥身重（3分），纳呆呕恶（3分），懒动多寐（2分），脉滑（2分）；③血瘀：舌黯瘀斑（5分），疼痛夜甚（4分），痛处不移（4分），面色晦黯（3分），唇甲青紫（3分），肌肤干燥（2分），脉涩或沉（1分）。肾虚髓亏、痰浊、血瘀3个证候要素积分均≥7分，即可辨为肾虚髓亏、痰瘀阻窍证。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄60～85岁；③有足够的视觉和听觉分辨力接受神经心理学测试；④入组前12个月内头颅CT或MRI扫描无感染、梗死或其他局灶性损伤证据，也无相关临床症状，但允许1个非关键性脑区域的腔隙性梗死且不被认为影响受试者的认知损害；⑤Hachinski缺血指数≤4分；⑥受试者或其监护人签署知情同意书。

1.5 排除标准

①任何引起痴呆的神经系统疾病，包括AD、血管性痴呆、帕金森病、癫痫；②既往2年内有酒精、药物滥用或依赖史；③合并严重的心、肝、肾、血液、内分泌等系统疾病及精神疾病；④过敏体质或对多种药物过敏；⑤入组前30 d内使用过治疗AD或痴呆的任何临床试验药物。

1.6 剔除及脱落标准

①不符合纳入标准而被误入者；②未按规定用药或资料不全等影响疗效判定者；③疗程中患者自行退出，或发生严重不良反应或不良事件，不宜继续治疗的病例为脱落。

1.7 治疗方案

观察组予脑康Ⅱ号，药物组成：制何首乌15 g，熟地黄15 g，三七块12 g，石菖蒲9 g，远志9 g，1剂/d，150 mL/次，2次/d，餐后口服，首都医科大学宣武医院中药房提供；茴拉西坦胶囊（无锡凯西药业有限公司，批号160913），0.2 g/次，3次/d，餐后口服；中药与西药间隔30 min以上服用。对照组予茴拉西坦胶囊，用法用量同上。2组均连续治疗12周。

1.8 观察指标

1.8.1 认知功能量表评分

于治疗前后采用神经心理学量表AD评价量表-认知部分（ADAS-cog）[19]评价患者总体认知能力，包括单词记忆与辨认、命名、定向力、语言能力及注意力等共12个项目，得分越高表明总体认知能力越差。采用听觉词语学习测验（AVLT）[20]评价患者学习及记忆能力，包括即刻回忆、延迟回忆（短时延迟回忆和长时延迟回忆）、长时延迟再认3个项目，得分越高表明学习与记忆能力越好。

1.8.2 中医证候评分

于治疗前后根据“1.3”项对2组进行中医证候评分。各项评分之和即为中医证候积分。积分越高表明症状越严重。

1.8.3 实验室指标

于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血5 mL，采用化学比色法及ELISA检测2组外周血乙酰胆碱酯酶（AChE）、超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）水平。

1.8.4 不良反应

采用不良反应量表（TESS）[21]监测治疗过程中出现的行为毒性、化验异常、神经系统、植物神经系统、心血管系统及其他不良反应。

1.9 中医疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[16]制定疗效标准。根据积分法判定中医证候疗效：疗效指数（%）＝（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分×100%。显效：症状、体征明显改善，疗效指数≥70%；有效：症状、体征均有好转，70%＞疗效指数≥30%；无效：症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数＜30%。总有效率（%）＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.10 统计学方法

2 结果

2.1 2组中医疗效比较

观察组总有效率为73.47%（36/49），对照组为26.92%（14/52），观察组明显优于对照组（＜0.01）。见表1。

表1 2组老年aMCI患者中医疗效比较（例）

组别例数显效有效无效总有效率/% 观察组4992713 73.47 对照组5221238 26.92

2.2 2组治疗前后认知功能量表评分比较

与本组治疗前比较，观察组治疗后ADAS-cog评分明显下降（＜0.05），2组治疗后AVLT评分均明显升高（＜0.05，＜0.01）；2组治疗后比较，观察组AVLT评分明显高于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表2。

表2 2组老年aMCI患者治疗前后ADAS-cog评分、 AVLT评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05，**＜0.01；与对照组治疗后比较， #＜0.05

2.3 2组治疗前后中医证候积分比较

与本组治疗前比较，观察组治疗后中医证候积分明显降低（＜0.05）；观察组治疗前后中医证候积分差值明显高于对照组（＜0.01）。见表3。

表3 2组老年aMCI患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组比较，##＜0.01

2.4 2组治疗前后实验室指标比较

与本组治疗前比较，2组治疗后外周血AChE、MDA水平明显降低（＜0.05，＜0.01），观察组治疗后外周血SOD水平明显升高（＜0.05）；2组治疗后实验室指标比较差异无统计学意义（＞0.05）。见表4。

2.5 2组不良反应比较

2组不良反应以嗜睡、便秘、口干为主，均未做特殊治疗，患者症状自行缓解。2组TESS各项评分比较差异无统计学意义（＞0.05），见表5。

表4 2组老年aMCI患者治疗前后外周血AChE、SOD、MDA水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05，**＜0.01

表5 2组老年aMCI患者TESS评分比较（±s，分）

3 讨论

aMCI可认为是AD前期阶段，属中医学“呆病”“健忘”“善忘”等范畴。aMCI以学习、记忆障碍为主要临床表现，病位在脑，髓海不足为其根本原因。脑居颅内，由髓汇集而成。肾藏精，精生髓，《灵枢•海论》有“脑为髓之海”，故肾精亏虚为其基本病机。《医方集解》言：“人之精与志，皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。”指出认知功能障碍与肾精不足关系密切。病理因素以痰浊和血瘀最为突出。《金匮钩玄》指出“痰在膈间，使人颠狂，或健忘”，认为痰邪与健忘关系密切。张仲景将健忘称为“喜忘”，《伤寒论•辨阳明病脉证并治》“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本久有瘀血，故令喜忘”，提出瘀血阻滞经脉导致健忘。苗迎春等[22]对北京社区居民进行流行病学调查发现，aMCI和AD的主要证候特征为肾精亏虚、痰浊蒙窍、瘀阻脑络。研究显示，AD脏腑失调以肾虚为主，涉及脾、心等脏，痰浊、血瘀为主要病理因素[23]。中医理论与证候流行病学研究均表明，aMCI和AD的主要病机为肾虚髓亏为本，痰瘀阻窍为标。脑康Ⅱ号中制何首乌、熟地黄补肾填精益智，三七活血化瘀，石菖蒲化痰开窍宁神，远志宁心安神、祛痰开窍。诸药合用，共奏补髓益智、活血化痰之功。

现代药理学研究表明，何首乌提取物二苯乙烯苷能够改善AD动物的学习记忆功能，具有神经保护、神经营养作用，可能阻止或延缓神经元变性和死亡[24]。熟地黄提取液可提高实验动物脑组织中一氧化氮合酶和SOD活性，提高乙酰胆碱（ACh）含量，保护海马神经元，增强缺血再灌注损伤大鼠学习记忆能力[25]。三七提取物三七总皂苷可改善脑缺血后大鼠学习记忆能力，其机制与促进海马神经再生有关[26]。远志主要活性成分为远志皂苷元，石菖蒲的主要活性成分为β-细辛醚，二药联合或单独使用均可降低细胞凋亡率，保护海马神经元，增强实验动物的学习记忆能力[27-29]。前期研究显示，脑康Ⅱ号可保护海马神经元，起到改善大鼠学习、认知功能的作用[30-31]。本研究显示，观察组认知功能评分及中医疗效均优于对照组，2组在不良反应方面表现相似。在一定程度上说明脑康Ⅱ号在不增加不良反应同时，可有效改善肾虚髓亏、痰瘀阻窍型老年aMCI患者的病理状态，进而改善认知功能，与茴拉西坦胶囊具有协同增效作用。

氧化应激在MCI和AD的病理过程中起着重要作用，自由基生成和清除之间的不平衡可引起疾病的神经病理学改变。自由基对认知功能的损害主要由于其对细胞和细胞膜不饱和脂肪酸的损害及过氧化物和MDA的产生。SOD是体内重要的氧自由基清除剂，能够清除超氧阴离子自由基，并保护细胞免受损害[32]。ACh作为神经递质，其含量与认知功能密切相关。AChE可降解ACh，调节神经功能，在痴呆发病过程中AChE含量增加与认知功能下降密切相关[33]。本研究显示，2组患者外周血AChE、MDA水平均降低，观察组患者外周血SOD水平升高，表明脑康Ⅱ号可能通过改善患者AChE水平及氧化应激状态起到改善认知功能的作用。

综上所述，脑康Ⅱ号以补髓益智、活血化痰之功治疗老年肾虚髓亏、痰瘀阻窍型aMCI取得较好疗效，体现了中药复方的优势。但本研究样本量较小，随访时间不足，未能观察到药物干预aMCI后患者的痴呆转化率。今后应适当扩大样本量，延长随访时间，以掌握更多相关数据。

[1] PETERSEN R C, SMITH G E, WARING S C, et al. Mild cognitive impairment：clinical characterization and outcome[J]. Arch Neurol,1999,56(3)：303-308.

[2] SANFORD A M. Mild cognitive impairment[J]. Clin Geriatr Med, 2017,33(3)：325-337.

[3] XUE J, LI J, LIANG J, et al. The prevalence of mild cognitive impairment in China：a systematic review[J]. Aging Dis,2018,9(4)：706-715.

[4] PETERSEN R C. Clinical practice. Mild cognitive impairment[J]. N Engl J Med,2011,364(23)：2227-2234.

[5] PETERSEN R C. Mild cognitive impairment[J]. Continuum (Minneap Minn),2016,22(2 Dementia)：404-418.

[6] TSCHANZ J T, WELSH-BOHMER K A, LYKETSOS C G, et al. Conversion to dementia from mild cognitive disorder：the Cache County Study[J]. Neurology,2006,67(2)：229-234.

[7] ROBERTS R, KNOPMAN D S. Classification and epidemiology of MCI[J]. Clin Geriatr Med,2013,29(4)：753-772.

[8] MORRIS J C. Revised criteria for mild cognitive impairment may compromise the diagnosis of Alzheimer disease dementia[J]. Arch Neurol,2012,69(6)：700-708.

[9] 黄小波,李宗信,陈文强,等.2型糖尿病认知障碍患者的中医证候聚类分析[J].中国中西医结合急救杂志,2009,16(1)：11-13.

[10] WINBLAD B, PALMER K, KIVIPELTO M, et al. Mild cognitive impairment - beyond controversies, towards a consensus：report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment[J]. J Intern Med,2004,256(3)：240-246.

[11] PORTET F, OUSSET P J, VISSER P J, et al. Mild cognitive impairment (MCI) in medical practice：a critical review of the concept and new diagnostic procedure. Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer's Disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2006,77(6)：714-718.

[12] 时晶,倪敬年,田金洲,等.中国痴呆诊疗指南——轻度认知损害诊疗指南解读[J].中国医学前沿杂志(电子版),2012,4(10)：67-70.

[13] 中国科学院心理研究所.临床记忆量表手册[M].北京：1990.

[14] 张津津,逯志杰,高艳杰,等.临床记忆量表的应用[J].医学理论与实践,2017,30(17)：2543-2546.

[15] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社,1994：19-25.

[16] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社,2002：99-104.

[17] 国家技术监督局.中医临床诊疗术语-证候部分：GB/T 16751.2－1997[S].北京：中国标准出版社,1997：1-12.

[18] 倪敬年,时晶,魏明清,等.中药临床试验中的痴呆分期及辨证标准[J].中华中医药杂志,2017,32(2)：452-454.

[19] HARRISON J E, RENTZ D M, BRASHEAR H R, et al. Psychometric evaluation of the neuropsychological test battery in individuals with normal cognition, mild cognitive impairment, or mild to moderate Alzheimer's disease：results from a longitudinal study[J]. J Prev Alzheimers Dis,2018,5(4)：236-244.

[20] VUYLSTEKE A, SHARPLES L, CHARMAN G, et al. Circulatory arrest versus cerebral perfusion during pulmonary endarterectomy surgery (PEACOG)：a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2011,378(9800)：1379-1387.

[21] 沈渔邨.精神病学[M].4版.北京：人民卫生出版社,1980：206.

[22] 苗迎春,田金洲,时晶.遗忘型轻度认知损害的中医证候特征[J].中医杂志,2009,50(3)：244-247.

[23] 张艳霞,张允岭.基于现代文献的老年性痴呆证型及证候要素分布研究[J].北京中医药大学学报,2011,34(6)：417-420.

[24] 楚晋,叶翠飞,李林,等.二苯乙烯苷对β-淀粉样肽致痴呆小鼠模型行为学及胆碱能功能的影响[J].基础医学与临床,2006,26(2)：197- 198.

[25] 张西强.近年来地黄的研究概况[J].中国中医药现代远程教育, 2015,13(16)：136-137.

[26] 贺旭,刘英飞,王伟,等.三七总皂苷对全脑缺血大鼠学习记忆的影响及其作用机制研究[J].中草药,2019,50(22)：5521-5526.

[27] HUANG X B, CHEN Y J, CHEN W Q, et al. Neuroprotective effects of tenuigenin on neurobehavior, oxidative stress, and tau hyperphosphorylation induced by intracerebroventricular streptozotocin in rats[J]. Brain Circ,2018,4(1)：24-32.

[28] DENG M, HUANG L, NING B, et al. β-asarone improves learning and memory and reduces acetyl cholinesterase and beta-amyloid 42 levels in APP/PS1 transgenic mice by regulating Beclin-1- dependent autophagy[J]. Brain Res,2016,1652：188-194.

[29] 刘妍,陈玉静,陈文强,等.远志汤对慢性脑低灌注大鼠认知功能及海马凋亡蛋白的影响[J].首都医科大学学报,2019,40(3)：323-329.

[30] 王宁群,黄小波,陈文强,等.脑康Ⅱ号对脑缺血大鼠认知功能及神经发生的作用[J].中国脑血管病杂志,2014,11(11)：589-594.

[31] 陈玉静,李林,黄小波,等.脑康Ⅱ号对甲基乙二醛诱导的海马神经元凋亡的影响[J].中华中医药杂志,2010,25(12)：2317-2320.

[32] MARTÍNEZ DE TODA I, MIGUÉLEZ L, VIDA C, et al. Altered redox state in whole blood cells from patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J]. Journal of Alzheimer's Disease,2019,71(1)：153-163.

[33] ZAMBRANO P, SUWALSKY M, JEMIOLA-RZEMINSKA M, et al. The acetylcholinesterase (AChE) inhibitor and anti-Alzheimer drug donepezil interacts with human erythrocytes[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes,2019,1861(6)：1078-1085.

Clinical Study onⅡ Combined with Aniracetam Capsules for Treatment of Elderly Patients with Amnestic Mild Cognitive Impairment

LIU Yan1,2, HUANG Xiaobo1,2, WEI Cuibai1, WANG Ningqun1, CHEN Yujing1,2, WU Xiling1,2

To observe the clinical efficacy ofⅡ combined with Aniracetam Capsules for treatment of the elderly patients with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) of kidney and marrow deficiency and intermingled phlegm and blood stasis, to explore its possible mechanism.Totally 101 elderly patients with aMCI of kidney and marrow deficiency and intermingled phlegm and blood stasis were studied, and were divided into observation group (49 patients) and control group (52 patients) according to random number table method. Both groups were given Aniracetam Capsules, 0.2 g/time, 3 times/d, orally 30 minutes after a meal; the observation group was givenⅡon this basis, 1 dose/d, 150 mL/time, twice/d, orally 30 minutes after a meal, and both groups were treated continuously for 12 weeks. The TCM efficacy of the 2 groups was observed. The Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale (ADAS-cog), auditory verbal learning test (AVLT) score, TCM syndrome score, peripheral blood acetylcholinesterase (AChE), superoxide dismutase (SOD), and malondialdehyde (MDA) levels in both groups were compared. Treatment emergent symptoms scale (TESS) was used to evaluate adverse reactions.The total effective rate of the observation group was 73.47% (36/49) and that of the control group was 26.92% (14/52). The observation group was significantly better than the control group (<0.01). Compared with before treatment, the ADAS-cog score of the observation group decreased significantly after treatment (<0.05), and the AVLT score of the two groups increased significantly after treatment (<0.05,<0.01). After treatment, the AVLT score of the observation group was significantly higher than that of the control group (<0.05). Compared with before treatment, the TCM syndrome score of the observation group decreased significantly after treatment (<0.05), the difference of TCM syndrome scores in the observation group before and after treatment was significantly higher than that in the control group (<0.01). Compared with before treatment, the levels of AChE and MDA in peripheral blood of the two groups were significantly reduced after treatment (<0.05,<0.01), and the peripheral blood SOD level of the observation group increased significantly after treatment (<0.05). There was no statistical significance in TESS scores between the two groups (>0.05).Ⅱ combined with Aniracetam Capsules can effectively improve the pathological state of kidney and marrow deficiency and intermingled phlegm and blood stasis, and improve the cognitive function of elderly patients with aMCI. Compared with taking only Aniracetam Capsules, which has a synergistic effect, the mechanism may be related to improving AChE levels and oxidative stress in patients.

Ⅱ; amnestic mild cognitive impairment; kidney and marrow deficiency; intermingled phlegm and blood stasis; clinical study

R259.92

A

1005-5304(2020)08-0030-06

10.3969/j.issn.1005-5304.202003515

北京市自然科学基金（7172094）；北京中医药科技发展资金（QN2015-14）

黄小波，E-mail：huangxiaobo@xwh.ccmu.edu.cn

（2020-03-19）

（2020-04-17；编辑：季巍巍）