儿童结节性硬化症伴癫痫发作71例临床分析

赵青青 韩蕴丽 阮毅燕

[摘要] 目的 分析71例儿童结节性硬化症（TSC）伴癫痫发作的临床资料，总结临床特点，提高对疾病的认识。方法 收集2012年6月～2018年12月广西医科大学第一附属医院、广西壮族自治区妇幼保健院收治的TSC伴癫痫发作的患儿临床资料，对其临床表现、辅助检查、治疗转归等进行回顾分析。 结果 癫痫发病年龄为生后1 d～13岁。癫痫起病形式：局灶性发作26例（36.62%），全身强直阵挛发作15例（21.13%），全身强直发作11例（15.49%），痉挛发作18例（25.35%），失神发作1例（1.41%）。66例（92.96%）合并皮肤损害，43例（60.56%）智力低下，71例（100%）头颅影像学检查异常，66例（92.96%）脑电图检查异常。19例基因检查阳性，1例阴性。71例患儿均服用抗癫痫药物（AEDs），治疗总有效率为85.91%。 结论 TSC伴癫痫发作患儿，1岁以内发病多见，常合并皮肤损害和智力低下，且累及多系统。癫痫发作大多难以控制，需多种AEDs联合治疗。

[关键词] 儿童;结节性硬化症;癫痫;临床特点;治疗

[中图分类号] R725.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（b）-0107-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical data of 71 cases of tuberous sclerosis complex （TSC） with epilepsy， to summarize the clinical characteristics， and to improve the awareness of the disease. Methods Form June 2012 to December 2018， 71 cases of TSC with epilepsy who admitted to the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University and the Maternal and Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region were selected. Clinical feature， auxiliary examination， treatment outcome were retrospectively analyzed. Results The age of epilepsy onset was ranged from 1 d after birth to 13 years old. The onset forms of epilepsy： focal seizure was 26 cases （36.62%）， generalized tonic-clonic seizure was 15 cases （21.13%）， generalized convulsions seizure was 11 cases （15.49%）， convulsive seizure was 18 cases （25.35%）， and absence seizure was 1 case （1.41%）. Sixty-six cases （92.96%） were complicated with skin lesions， 43 cases （60.56%） had low intelligence， 71 cases （100%） had abnormal head imaging examination， and 66 cases （92.96%） had abnormal electroencephalogram examination. Nineteen cases gene detetion were positive， 1 case was negative. All the 71 cases were treated with antiepileptic drugs （AEDs）， and the total effective rate was 85.91%. Conclusion TSC with epilepsy is more common in children under 1 year old. They often associate with skin lesions and mental retardation， and involve multiple systems. Most epileptic seizures are difficult to control， need a variety of AEDs combined treatment.

[Key words] Children; Tuberous sclerosis complex; Epilepsy; Clinical feature; Treatment

結节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）为常染色体显性遗传病，属神经皮肤综合征的一种，人群患病率为1/6000～1/10 000[1]，无性别差异，约2/3为散发病例[2]，可累及脑、皮肤、肾脏、心脏等多个脏器，病理基础为错构瘤[3]。该病临床表现多样，主要表现为皮肤损害、癫痫、智力低下。本研究回顾性分析71例儿童TSC伴癫痫发作的临床资料，总结临床特点，提高临床医生对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集广西医科大学第一附属医院、广西壮族自治区妇幼保健院2012年6月～2018年12月确诊为TSC且伴癫痫发作患儿的临床资料。纳入标准：①符合2012年国际TSC共识大会制定的TSC诊断标准[4];②符合癫痫诊断标准[5];③临床资料完整患儿。排除标准：电话随访失败患儿。

1.2 方法

对患儿皮肤损害、神经系统病变及其他脏器病变等临床特点及辅助检查进行回顾性分析，并随访癫痫发作的控制情况。TSC且伴有癫痫发作患儿服用抗癫痫药物6个月后进行随访，随访时间为6～118个月，中位随访时间为43.2个月，随访截至2019年6月30日。

1.3 疗效评定标准

根据发作控制情况判定，①控制：治疗后无发作;②显效：治疗后发作较前减少>75%;③有效：治疗后发作较前减少50%～75%;④无效：治疗后发作较前减少<50%。总有效率=（控制+显效+有效）例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入71例患儿，其中男44例，女27例;癫痫发病年龄生后1 d～13岁，中位年龄为9个月;<1岁40例（56.33%），1～3岁16例（22.54%），>3岁15例（21.13%）。18例（25.35%）有异常家族史，5例（7.04%）患儿家属确诊TSC，13例（18.31%）家属有癫痫发作和/或皮肤损害或智力落后。

2.2 皮肤损害情况

合并皮肤损害66例（92.96%），色素脱失斑61例（85.91%），面部血管纤维瘤28例（39.44%），鲨鱼皮样斑10例（14.08%），咖啡牛奶斑7例（9.86%），额部纤维斑块1例（1.41%），口腔纤维瘤1例（1.41%）。同一患儿可有多种皮肤损害：1种皮肤损害36例（50.70%），2种皮肤损害20例（28.17%），3种及以上皮肤损害10例（14.08%）。

2.3 神经系统病变情况

癫痫起病形式：局灶性发作26例（36.62%），全身强直阵挛发作15例（21.13%），全身强直发作11例（15.49%），痉挛发作18例（25.35%），失神发作1例（1.41%），同一患儿可有多种发作形式。发作频率：痉挛发作频率最高，每串数下至几十下，10余串/d;其他发作类型数月发作1次至一天发作数次，2例发生惊厥持续状态。43例（60.56%）存在智力低下。

2.4 头颅影像学检查情况

所有患儿头颅影像学检查均异常。31例（43.66%）行计算机断层扫描（CT）检查，发现皮层、皮层下和/或室管膜下钙化灶。57例（80.28%）行磁共振成像（MRI）检查，发现大脑皮层、皮层下、室管膜下可见多发异常信号影。其中1例（1.41%）合并脑外间隙增宽，1例（1.41%）合并胼胝体发育不良，1例（1.41%）合并蛛网膜囊肿，3例（4.23%）合并脑室增宽。

2.5 脑电图检查情况

所有患儿均行3 h视频脑电图检查，66例异常（92.96%），异常患儿发作期间均可见痫样放电，放电部位主要为额区、颞区、中央区、顶区。痫样放电主要为尖波、棘波、棘慢波、尖慢波、多棘慢波、高度失律等。其中16例（22.53%）表现为典型高度失律或变异性高度失律。视频脑电图监测到11例（15.49%）临床发作：孤立或成串的痉挛发作8例，局灶起始的局灶性发作2例，广泛性放电的全面性发作1例。

2.6 其他脏器检查情况

24例（33.80%）完善心脏B超检查，其中11例异常，心脏横纹肌瘤7例，卵圆孔未闭2例，房间隔缺损1例，三尖瓣轻度关闭不全并轻度肺动脉高压1例;26例（36.62%）完善腹部B超，其中2例（7.7%）异常，双肾错构瘤1例，双肾多发血管平滑肌脂肪瘤1例;8例（36.62%）完善眼底检查，其中4例异常，眼底水泡样结节样改变1例，视网膜渗出性病变1例，视网膜肉芽肿1例，右颞上部视网膜局部可见红色边界清病灶1例。

2.7 基因检查结果

20例（28.17%）完善基因检查，其中阳性19例，TSC1基因突变5例，TSC2基因突变14例;阴性1例。5例患儿有TSC家族史，3例完善了基因检查，结果TSC1基因突变1例，TSC2基因突变2例。

2.8 抗癫痫药物使用情况

所有患儿根据癫痫发作形式及综合征选用抗癫痫药物（AEDs）。局灶性发作首选奥卡西平，全面性发作首选丙戊酸钠、托吡酯，婴儿痉挛首选氨己烯酸。本研究患儿最常使用的AEDs为丙戊酸钠、托吡酯、奥卡西平、左乙拉西坦、氨己烯酸。在AEDs治疗中，单药治疗16例，2种药物联合治疗17例，3种药物联合治疗19例，4种及以上药物联合治疗19例。随访结果显示，癫痫治疗总有效率为85.91%。见表1。

因广西尚无雷帕霉素，本研究有16例患儿通过外地求医或网上购药使用雷帕霉素，11例为雷帕霉素、氨己烯酸联合1～4种AEDs治疗，其余5例为雷帕霉素联合1～2种AEDs。16例患儿控制10例，显效4例，有效2例。

3 讨论

结节性硬化症最早由Bourneville命名，又称Bou-rneville病[6]。德国神经病学家Heinrich Vogt总结其典型三联征为面部血管纤维瘤、癫痫发作、智力低下[7]。2012年国际TSC共识会议提出的TSC诊疗指南[4]指出TSC诊疗包括临床诊断和基因診断，且两者都可以独立诊断TSC。临床诊断包括11项主要特征和6项次要特征，符合2项主要特征或1项主要特征和2项次要特征即可临床确诊;只要存在TSCl或TSC2基因的致病性突变，亦可基因诊断。

皮肤损害是TSC的主要临床表现，包括色素脱失斑、面部血管纤维瘤、鲨鱼皮样斑、指（趾）甲纤维瘤等。皮肤损害有一定年龄效应：色素脱失斑出现最早，90%的患儿出生时即可见;面部血管纤维瘤一般在4～10岁时出现并逐渐增多;年长患儿可在腰背部出现鲨鱼皮样斑;指（趾）甲纤维瘤多出现在青春期。张林妹等[8]统计了TSC皮肤损害的发生率：色素脱失斑为87%～100%，面部血管纤维瘤为75%～90%，指（趾）甲纤维瘤为20%～88%，鲨鱼皮样斑约为50%。本研究结果显示，色素脱失斑为85.91%，面部血管纤维瘤为39.44%，鲨鱼皮样斑为14.08%;色素脱失斑发生率与文献报道基本一致，而面部血管纤维瘤、鲨鱼皮样斑发生率低于文献报道[8]，可能与本研究患儿年龄偏小有关。提示临床医生如果发现癫痫合并智力低下的患儿出现典型皮肤损害时，应警惕TSC的发生。

癫痫发作是TSC的另一主要表现，是患儿就诊的主要原因。TSC患者癫痫发生率为70%～90%，发作形式多样，约30%患者1岁以内以痉挛发作起病，其他患者以局灶性发作、全身强直阵挛、强直、阵挛或其他发作形式起病[9]。TSC患儿相关癫痫生后1年内起病达50%以上，生后3年内起病达80%[10]。本研究结果显示，1岁以内发病40例（56.34%），3岁以内发病56例（78.87%），与文献报道基本一致[10]。智力低下在38%～80%的TSC患者中出现，多呈进行性加重[11-12]。本研究结果显示，除癫痫发作外，43例（60.56%）存在智力低下。

有文献[13]报道，大脑结构异常导致癫痫发作和智力低下，头颅MRI或CT可确诊40%的TSC。皮层及皮层下结节与神经系统异常密切相关[14]，故对怀疑或确诊TSC患者均应行头颅影像学检查。CT和MRI在发现头颅异常病变上各有优缺点，可相互补充。本研究结果显示，71例患儿头颅影像学检查均异常。TSC患儿头颅影像学检查阳性率高，故对怀疑该病的患儿，应完善头颅影像学检查协助诊治。

除皮肤和神经系统损害外，TSC亦可累及其他系统。常见的有心脏横纹肌瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、视网膜错构瘤等。心脏横纹肌瘤多见于胎儿或婴儿期，随年龄增长而缩小，甚至消失[15]。肺淋巴管肌瘤病及肾血管平滑肌脂肪瘤成人多见，尤以女性多见。基于TSC的年龄遗传效应，患者从婴儿到成人的各阶段，因不同症状就诊，这需要多学科共同管理合作。本研究结果显示，所有患儿均完善脑电图和头颅影像学检查，但其他检查完善率不高，故临床医生应提高对该病的认识，重视各系统的随访，把握辅助检查的适应证，以期发现患者尚无症状的病灶。

目前TSC以对症支持治疗为主，尚无特异性治疗。TSC相关癫痫症状可根据癫痫发作形式及综合征选用AEDs[6]。TSC合并婴儿痉挛首选氨己烯酸;局灶性发作选择卡马西平、奥卡西平;全面性发作选择丙戊酸钠、托吡酯等;对于难治性癫痫，可考虑生酮饮食、迷走神经刺激;有明确致痫灶，且规律口服2种或2种以上AEDs发作仍控制欠佳者，可考虑手术切除致痫灶[16]。

目前TSC的致病机理相对明确，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂是针对TSC发病机制的治疗药物[17-18]，雷帕霉素是mTOR特异性抑制剂，能显著改善患者多系统临床症状。文献报道[19-21]，在TSC动物模型中，雷帕霉素通过改善脑部病变，从而减少癫痫发作。邹丽萍等[22]在雷帕霉素治疗儿童TSC合并癫痫的临床效果及安全性观察中发现，在原AEDs基础上加用雷帕霉素，治疗6个月，癫痫控制率为25.00%，总有效率为73.08%，癫痫发作控制率与治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05），提示雷帕霉素在治疗儿童TSC合并癫痫效果显著。本研究结果显示，16例患儿使用雷帕霉素治疗，控制10例，显效4例，有效2例，也取得了良好的治疗效果。但雷帕霉素主要不良反应有呼吸道、泌尿系统感染、口腔炎、高脂血症、皮肤损害等，这些不良反应通过减量、停药或对症处理可缓解或控制[23]。其主要缺点是需长期使用，停用后病情易反复。而本研究患儿使用雷帕霉素时间尚短，其疗效和安全性尚需进一步随访。

总之，儿童TSC临床表现多样，可累及多脏器，癫痫发作是TSC最常见的症状，常需多种AEDs联合治疗。早期识别TSC临床特征对TSC早期合理治疗具有重要意义。

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（收稿日期：2019-11-11）