硼替佐米对多发性骨髓瘤患者化疗的安全性及预后影响

杨水秀，曾麟

（江西省人民医院肿瘤科，南昌 330006）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种起源于骨髓的恶性浆细胞瘤,其特征为骨髓中克隆性浆细胞浸润及血浆或尿液中单克隆异常蛋白。它属于临床较为常见的原发性浆细胞恶性肿瘤，发病率高，其具有广泛溶骨性损害的临床特点，患者会出现骨破坏、感染、贫血、肾功能损伤等症状，严重则诱发心力衰竭、感染性疾病等，威胁患者的生命安全[1]。目前临床尚无方法治愈多发性骨髓瘤,治疗的首要目标是控制疾病、 实现持续缓解以及改善生活质量等。 多采用联合化疗缓解疾病，常规药物联合化疗方案的中位生存期为3 至4 年，疗效尚未达到预期效果。 美国国家综合癌症网多发性骨髓瘤诊疗指南及中国多发性骨髓瘤诊治指南已经将硼替佐米归为多发性骨髓瘤治疗的一线药品,将该药物应用于联合化疗方案中能提高患者的总体缓解率，改善患者预后，疗效理想[2]。 我院对多发性骨髓瘤患者应用硼替佐米治疗,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 此次研究的对象为2019 年7 月-2020 年4 月期间我院收治的32 例多发性骨髓瘤患者。 纳入标准：与《血液病诊断及疗效标准》[3]中的多发性骨髓瘤诊断标准相符，经骨髓X 线、免疫球蛋白等检查确诊者；均告知患者本次研究情况，患者同意签署知情书；未使用过硼替佐米；无硼替佐米禁忌症者。 排除标准：合并其他肿瘤者；治疗依从性极低者。 其中，男17 例，女15 例；年龄41-74（59.84±6.80）岁；疾病类型分类：IgG 型有 10 例，IgA 型有 8 例，IgD 型有 5 例，轻链型有 9 例。 本院伦理委员会已同意开展此次研究。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 32 例患者均采用 VRD 方案，患者进行化疗时，均予以保肝、护胃、止吐等处理。 硼替佐米治疗，即给予1.0-1.3mg/m2的硼替佐米（正大天晴药业集团股份有限公司， 国药准字H20204018，规格：2.5mg）行静脉推注，于患者化疗疗程的第 1、4、8、11d 进行，28d 为一个疗程。 来那度胺25mg d1-28 每晚口服。 地塞米松20mg（重庆莱美药业股份有限公司， 国药准字H20052448，规格：1mg）行静脉滴注，于患者化疗疗程的d1-2，4-5，8-9，11-12 进行，28d 为一个疗程。 化疗一个疗程后，进行疗效评估，查血常规、肝肾功能及DKK1及RANK 水平， 了解患者精神、 症状及不良反应等，治疗有效的患者给予第二个疗程 VRD 方案化疗。

1.2.2 治疗前后DKK1 及RANK 水平的检测方法取肝素抗凝外周血标本 3ml，24h 内分离血清，-80℃冻存。 采用酶联免疫吸附试验（Elisa 法）检测血清 DKK1 及RANKL 水平。 Elisa 试剂盒购自武汉华美生物有限公司 （CUSABIO）， 应用 Promega GloMax 发光检测仪进行 Elisa 结果读取和分析，均严格按照试剂盒说明书操作。

1.3 观察指标 比较治疗前后的Dickkopf1（DKK1）、核因子 KB 受体活化因子配体（RANKL）水平和治疗后的不良反应发生率（血小板减少、外周神经病变、肠道反应、感染）。 总体缓解率：根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南 （2017 年修订）》[4]中相关指标评定。 完全缓解：病灶完全消失，未出现新病灶，检测肿瘤标志物结果为正常，维持时间大于4 周，尿、血等各指标转阴，持续时间大于6 周，且骨髓内浆细胞水平低于5%， 临床表现正常；部分缓解：病灶减少幅度大于30%，血浆M 蛋白水平降低50%以上、尿M 蛋白水平降低90%以上，维持时间大于4 周；稳定：病灶减少幅度不显著，病情无加重，血浆M 蛋白、尿M 蛋白水平介于部分缓解和进展之间；进展：病灶恶化或出现新的病灶，血浆M 蛋白、尿M 蛋白水平均上升25%以上。 总体缓解率为完全缓解率、部分缓解率之和。

1.4 统计学处理 通过SPSS19.0 统计学软件包处理所有数据，用计数资料（%)表示不良反应发生率、总体缓解率，用计量资料（）表示 DKK1、RANKL 水平，若P＜0.05 则差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后的DKK1、RANKL 水平 与治疗前相比,治疗后 DKK1、RANKL 水平显著降低（P＜0.05）。见表1。

表1 对比两组的DKK1、RANKL水平（）

表1 对比两组的DKK1、RANKL水平（）

注：与本组干预前相比，#P＜0.05

例数13.259＜0.0001 32 t P RANKL治疗前 治疗后759.49±151.47 128.65±50.69# 163.77±37.49 62.64±21.36#22.342＜0.0001 DKK1治疗前 治疗后

2.2 不良反应发生情况 治疗后，不良反应发生情况：血小板减少4 例，周围神经病变6 例，胃肠道反应2 例，感染3 例，不良反应发生率为46.875%。

2.3 总体缓解率 完全缓解21 例，部分缓解7 例，稳定3 例，进展1 例，总体缓解率为87.5%。

3 讨论

多发性骨髓瘤患者如果得不到及时的化疗，生存期约为6 个月。 阿霉素、长春新碱、地塞米松联合化疗方案是临床常用的治疗方法， 但完全缓解率低、不良反应大、药物起效慢、预后较差。

MM 溶骨性病变的发生主要由于破骨细胞活性增强和成骨细胞活性减弱所致。 DKK1 是 Wnt信号拮抗剂，抑制骨髓基质细胞向成骨分化，降低成骨细胞的活性，阻断成骨细胞分化，直接影响成骨细胞的生长发育。 在多发性骨髓瘤中，骨髓瘤细胞通过直接分泌破骨细胞激活因子， 间接刺激骨髓基质细胞分泌RANKL、 激活素等促进破骨细胞分化，并通过降低骨保护素（OPG）、提高DKK1 表达等抑制成骨细胞分化。

此次研究结果显示， 硼替佐米治疗后DKK1、RANKL 水平显著降低（P＜0.05），这说明将硼替佐米应用至多发性骨髓瘤患者化疗中， 能降低患者的DKK1、RANKL 水平，促进骨细胞生长。因DKK1能拮抗Wnt 信号，而Wnt 信号在人体骨骼、造血系统中， 以及维持内环境稳定中均有着无可取代的作用[5]。 所以DKK1 水平升高会抑制患者的正常骨细胞生长、分裂、发育，降低正常骨细胞活性。 因RANKL 可促进破骨细胞生长、分化、增殖以及抑制其凋亡，所以DKK1、RANKL 水平越高便表示患者的骨溶性损伤越严重， 骨质破坏导致的骨损害程度能反映MM 患者骨髓瘤细胞的数量及相关病情的变化[7]。 硼替佐米药物进入人体后可激活正常骨细胞分化， 全面抑制破骨细胞分裂， 降低DKK1、RANKL 水平，重塑骨质，使其恢复正常，治疗效果较好[6]。 起效快，安全性高，耐受性好[8]，对患者生存期的延长、预后的改善有促进作用[9]。

此次研究结果还显示， 硼替佐米能够快速抑制破骨细胞、肿瘤细胞的繁衍，阻断肿瘤细胞生存通路，促使其凋亡。 同时，硼替佐米还能破坏肿瘤基质和肿瘤细胞之间的粘附， 阻碍血管新生细胞因子的表达，减少患者的毒性应激反应，提高药物的敏感性，进一步提升疗效，改善患者的预后[10]。黄磊[11]学者在相关研究中也有指出，多发性骨髓瘤患者使用以硼替佐米为主联合化疗方案治疗， 总缓解率为87.5%，与本次研究结果相符。 需要注意的是，硼替佐米增加外周神经病变13.1%和血小板减少的发生风险， 并未显著增加其它不良反应的发生风险[12]，因此在患者治疗期间给予适当的营养神经处理或升血小板等，减少患者的痛苦，避免不良反应加重病情，影响患者预后。

硼替佐米（bortezomib）是一种蛋白酶抑制剂，具有可逆性，主要作用于26s 蛋白酶体的类糜蛋白酶活性位点和类半胱天冬酶活性位点而抑制蛋白酶活性，水解内源核因子（NF-kB），从而显著降低患者体内的DKK1、RANKL 水平， 促进骨细胞繁衍、生殖、发育，减少患者白介素合成与分泌，抑制肿瘤生长、扩散和血管生成[13]。