替罗非班联合阿替普酶对超早期脑梗死患者缺血半暗带的影响

魏丽红 张 燕 郑献召△ 贾 杰

1)焦作市人民医院，河南 焦作 450002 2)复旦大学附属华山医院，上海 200040

脑血管疾病会造成脑组织部分位置动脉血供缺乏而组织损伤，导致患者生活质量不佳，其成为病死率居高不下重要疾病之一，对患者生命健康威胁较大[1]。脑梗死发病具有发病率、残疾率、病死率以及复发率均较高特点，患者发病迅速，在发病期间容易出现下肢静脉血栓、言语功能损伤等相关并发症，影响患者预后[2]。动物实验显示脑梗死再灌注发生24～48 h时脑细胞凋亡最多，再灌注时间越久，脑组织出现不可逆以及坏死风险越高，但及时改善梗死位置血供则可以使损伤脑细胞功能部分恢复，而这对于改善患者病情具有积极意义，因此及时进行治疗是脑梗死改善治疗效果关键[3]。超早期脑梗死为发病病程低于6 h脑梗死，在此期间及时恢复患者梗死位置血供，可有效挽救患者部分损伤脑细胞功能，促进患者病情改善[4]。

临床上治疗脑梗死原则主要为及时再通堵塞脑血管，恢复缺血脑组织供血，静脉溶栓治疗是超早期脑梗死最有效治疗方法[5]。溶栓药物尿激酶应用于脑梗死治疗中虽然具有治疗费用低以及治疗效果好优势，但由于其在机体代谢速度快所以其特异性不佳，在溶栓同时会降低纤溶酶原活性，因此会增加出血风险。阿替普酶作为可溶性糖蛋白，可以激活糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，其选择性结合纤维蛋白原分子，促进血小板之间桥梁形成，诱使血小板大量聚集以及积累，所以该药应用后出现尿激酶所致出血并发症发生风险低[6]。为了进一步降低脑出血这种风险，在静脉溶栓24 h内不使用抗凝、抗血小板药物，这就造成了溶栓后24 h内用药盲区，但恢复组织血流灌注、减少缺血半暗带是临床上一直努力目标[7]。因此，寻找用药盲区可使用药物是超早期脑梗死患者救治期间亟待解决问题。作为血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的替罗非班，不仅可以抑制血小板聚集，还可以干扰血栓形成，抑制血栓生长以及进一步进展[8]。本研究超早期脑梗死患者治疗期间应用阿替普酶静脉溶栓同时加用替罗非班，观察此种溶栓方式治疗效果。以期为其后此类患者治疗提供参考。

1 资料和方法

1．1一般资料回顾性分析2016-04—2017-08焦作人民医院收治96例超早期脑梗死患者资料，随机分为分为观察组(n=50)和对照组(n=46)。纳入标准：(1)符合1995年全国第4届脑血管病会议设定脑梗死诊断标准；(2)发病时间<3 h；(3)神志清醒或略微嗜睡；(4)血压控制在180/100 mmHg以下；(5)所有患者对本研究知情且签下同意书。排除标准：(1)患有如脑部肿瘤、动脉或静脉畸形等严重脑血管疾病者；(2)心肺、肝肾功能不足者；(3)近期有急性心肌梗死史或脑部手术史；(4)由于各种原因未完成治疗者；(5)对治疗药物过敏者。观察组中男26例，女24例，年龄48～73(68.74±2.36)岁，发病时间2～6(3.57±1.46)h。对照组中男23例，女23例，年龄45～70(59.65±3.48)岁，发病时间2～7(4.63±1.57)h。2组患者在性别、年龄和发病时间等一般资料上差异无统计学意义(P>0.05)。

1．2治疗方法对照组静脉注射阿替普酶治疗超早期脑梗死，具体措施为：首先以0.9 mg/(kg·d)浓度静脉注射阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG；注册证号S20110051，规格：50 mg、20 mg/支)，其中10%在1 min内团注，剩余90%在60 min内静滴；注射完成后给予改善侧支循环、抗自由基、保护脑神经细胞、最佳康复锻炼等常规治疗。

观察组在对照组基础上静脉注射替罗非班，具体措施为：替罗非班[远大医药(中国)有限公司；国药准字H20041165，规格：100 mL：盐酸替罗非班5 mg与氯化钠0.9 g]以3～5 mL/min的速度持续泵入静脉24 h。

治疗24 h后头颅CT图片显示颅内无出血现象；2组患者进行抗血小板聚集药物治疗，具体为口服75 mg剂量氯吡格雷，1次/d。

1．3观察指标比较2组患者治疗后临床疗效以及治疗前后不同点rADC值、缺血低灌注区及缺血中心区面积和治疗后缺血半暗带比率。

1．4评价标准

1．4．1 临床疗效比较：神经功能缺损评分使用美国国立卫生研究院卒中量表[9](NIHSS)评价治疗后临床疗效。显效：NIHSS评分下降46%～90%，病残度3级以下；有效：NIHSS评分下降18%～45%；无效：NIHSS评分下降<18%。总有效率=1-无效率。

1．4．2 rADC比较：在治疗前及治疗后24 h采用美国GE公司生产ARTOSCAN-M型号与配备加AW4.1图像分析软件分析患者rADC，勾画各个层面弥散加权像(PWI)与灌注加权像(DWI)存在异常位置边界，获取勾画位置体积，同时重建DWI图像得到ADC值。在病灶位置选择4个感兴趣区(ROI)，四点位置面积要相同，其中Ⅰ和Ⅳ分别脑梗死病变中心与高信号位置外部区，Ⅲ点则位于病变部位边界，Ⅱ点则是Ⅰ、Ⅲ点中点，依据公式rADC=ADC病变位置某点值/ADC对侧同一脑组织正常位置[10]。

1．4．3 缺血低灌注区及缺血中心区面积比较：2组在治疗前、治疗后12 h进行CTPI检查进而获取脑灌注参数，参数包含脑血流量(CBF)、平均通过时间(MTT)、脑血容量(CBV)、达峰时间(TTP)。缺血低灌注区(A)：CBF图上血流下降区；缺血中心区(B)：CBV图上血流明显下降区；检查完成后12 h再次行CTPI，两次检测方式以及层面需要保持一致。

1．4．4 缺血半暗带数比率比较：记录2组治疗后缺血低灌注区例数、缺血半暗带(即低灌注区>缺血中心区)例数，缺血半暗带存在比率=缺血半暗带例数/缺血低灌注区例数×100%。

2 结果

2．12组治疗后疗效比较观察组总有效率(96%)优于对照组(89.1%)，2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2．22组患者治疗前后不同点rADC值比较(1)在治疗前时Ⅰ～Ⅳ点rADC值，2各值比较差异均无统计学意义(P>0.05)，显示可比；(2)rADC值变化规律为：2组治疗前后从Ⅰ～Ⅳ点其值逐渐增大，4个rADC值之间在治疗前后差异均有统计学意义(P<0.05)；(3)2组4点治疗后rADC值均显著高于治疗前(P<0.05)，且观察组增大水平显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 2组治疗后疗效比较 [n(%)]Table 1 Comparison of efficacy after treatment in2 groups [n(%)]

表2 2组治疗前后不同点rADC值比较Table 2 Comparison of rADC values at different points before and after treatment in 2

2．32组患者治疗前后缺血低灌注区及缺血中心区面积比较治疗后2组缺血低灌注面积较治疗前均显著减小，且观察组减小水平显著大于对照组(P<0.05)。治疗前后2组缺血中心区面积比较，治疗后较治疗前增加(P<0.05)，同时观察组小于对照组(P<0.05)。见表3。

2．42组治疗后缺血半暗带存在比率治疗后观察组有低灌注区42例，其中存在缺血半暗带38例(38/42，90.47%)；对照组有缺血低灌注区43例，其中存在缺血半暗带26例(26/43，60.47%)。2组缺血半暗带存在比率比较，观察组显著高于对照组(χ2=8.74，P<0.05)。

表3 2组治疗前后缺血低灌注区及缺血中心区面积比较

2．5典型病例分析某超早期脑梗死女性患者，患者治疗后梗死部位面积减少，治疗前后影像学表现。见图1A～H。

图1 脑梗死患者治疗前后影像学表现 A：发病后30 min DWI检查影像学表现，箭头所示为左侧豆状以及尾状核头；B：发病后30 min ADC图，箭头所示为左侧豆状以及尾状核头；C：发病后30 min MRA影像学表现，左侧颈内动脉无异常；D：发病30 min T2WI影像表现，无异常；E：治疗后4 d DWI表现，箭头所示为处于左侧尾状核头；F：为治疗后4 d ADC图，箭头所示为等高信号；G：治疗后4 d T2 FLAIR表现，箭头显示高信号部分界限清楚；H：治疗后4 d MRA影像表现，左侧颈内动脉无异常，箭头所示为左侧大脑中动脉血供情况Figure 1 Imaging manifestations before and after treatment in patients with cerebral infarction A：Imaging manifestations by DWI 30 minutes after the onset of the disease；B：Lateral bean shape and caudate nucleus；C：MRA imaging findings 30 minutes after onset，no abnormalities in the left internal carotid artery；D：T2WI imaging findings，no abnormalities at 30 minutes after onset；E：DWI findings 4 days after treatment，arrow Shown is the caudate nucleus on the left；F：is the 4d ADC picture after treatment，the arrow shows the contour signal；G：T2 FLAIR performance after 4 days of treatment，the arrow shows that the high signal part of the boundary is clear；H：4 days after treatment MRA images showed no abnormalities in the left internal carotid artery，and the arrow shows the blood supply of the left middle cerebral artery

3 讨论

脑梗死又称缺血性脑卒中，主要为因异常物质堵塞动脉导致脑部供血量和供氧量不足使局部脑组织坏死。静脉溶栓治疗超早期脑梗死是临床研究证明可靠且有效方法[10]。数据显示超早期脑梗死发病后4 h内溶栓，堵塞血管再次通畅率可达到90%以上，而4 h后溶栓堵塞血管再次通畅率则不足50%[11-12]。采用重组组织纤溶酶原激活物作为超早期溶栓剂是所有神经科医生共识，其可有效拯救患者生命，改善患者脑部功能缺损，提高生活质量[13]。作为第二代纤溶酶原激活剂，阿替普酶可以快速将体内纤溶酶原激活并转化为为纤溶酶，而纤溶酶可以发挥水解纤维蛋白以及溶解血栓作用。纤溶酶可以特异性溶解血栓中存在纤维蛋白，不破坏其他纤维蛋白[14]。替罗非班进入人体可在2 h内保持活性，作用快。血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体可以调节纤维蛋白原与激活血小板之间结合，替罗非班可以阻断血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体对这一结合的调节，达到抑制血小板聚集目的[15-16]。联合替罗非班阻断作用与阿替普酶溶栓作用，可解开血栓中聚合血小板，使纤维蛋白暴露，进加快纤维蛋白溶解，进一步促进血栓溶解[17]。本研究中联用替罗非班与阿替普酶组治疗超早期脑梗死总有效率(96.00%)高于单用阿替普酶组(89.13%)，但差异无统计学意义，这可能是由于研究所用样本量太小，下一步研究需要扩大样本量。研究显示[18]替罗非班与阿替普酶治疗急性心肌梗死联合组再通率高于单药组再通率，联合组不良事件发生率较低，显示联合用药溶栓方案治疗脑梗死可提高治疗疗效，有效溶解血栓。

脑梗死患者使用静脉溶栓多从临床角度评价，却无量化、细化评价指标，本研究选取缺血半暗带相对弥散系数(rADC)、缺血低灌注区面积、缺血中心区面积等指标来评价溶栓效果。医学上将脑梗死严重位置附近缺血性脑组织称为缺血半暗带，该区域无电活动，但保持了离子平衡性和结构上完整性。缺血半暗带rADC是反映脑细胞活力关键参数，可以间接判断脑细胞代谢活力变化。研究表明静脉溶栓后患者缺血半暗带rADC由里向外逐渐变大，其值越大表明预后越好[19]。本研究中治疗前后2组缺血半暗带rADC均为由里向外逐渐变大，且所选四点rADC值治疗前后差异显著；2组4个点治疗后rADC均显著高于治疗前，且观察组个点rADC均明显高于对照组，分析认为治疗后缺血半暗带位置脑细胞活力明显提高，进而使氧分子弥散能力改善，尽可能挽救尚未死亡脑细胞[20]。

CBF可以灵敏并特异性判断脑部缺血位置；CBV具有低灵敏度、高特异性。研究发现CBV值下降与脑梗死程度相关，轻、中度脑缺血患者CBF图以及CBV图上异常面积存在差异所以CBF与CBV结合可以作为有效反映脑梗死区与缺血半暗带指标[21-22]。本研究中治疗后2组缺血低灌注面积较治疗前显著减小，且治疗后观察组减小幅度显著大于对照组，表明有部分缺血半暗带细胞转化为正常脑细胞，而两种药物联合可以更有效促进这种转化。2组治疗后缺血中心区面积变大，说明随着时间推移，脑梗死区逐渐扩大，但是观察组治疗后缺血中心区增加面积显著少于对照组，显示种药物联合作用可以延缓这种扩大。而随后对缺血半暗带比率统计发现，治疗后观察组(90.46%)治疗后存在缺血半暗带比率显著高于对照组(60.47%)，从侧面证明了替罗非班与阿替普酶联合治疗可以明显延长脑梗死患者缺血半暗带存活时间，拯救脑组织。

超早期脑梗死使用阿替普酶静脉溶栓后再给予替罗非班治疗能显著提高临床疗效，改善缺血半暗带，拯救脑组织，为超早期脑梗死损伤、修复机制探究及治疗干预方案制定提供新途径。