丙戊酸钠联合托吡酯对部分发作性癫痫患儿的临床疗效分析

马新强 赵 默 甄恩迪 武树超

1)南阳市中心医院，河南 南阳 473000 2)南阳医学高等专科学校第一附属医院，河南 南阳 473000

癫痫是脑神经元异常放电引起的慢性神经疾病，多表现为感觉、运动障碍和认知损伤等，属于神经系统的常见病和多发病。据调查[1]显示，中国每年新发癫痫病例约40万，且多数为癫痫部分发作患者。癫痫给家庭及社会带来沉重的经济负担，据估计全球癫痫疾病费用总额占所有疾病费用的1%，在精神类疾病中仅次于抑郁、酒精中毒和脑血管病。4～8岁是癫痫高发年龄，且女孩发病率高于男孩，青春期以后发病率又逐渐降低[2]。癫痫的病情复杂，极易反复发作，儿童处于大脑发育成熟阶段，癫痫发作导致中枢神经系统处于病理状态，严重影响脑功能发育和损伤认知功能[3]。目前，癫痫疾病的治疗主要以药物控制为主，其治疗目的不仅需要减少癫痫发作频率和程度，更需改善认知功能，保证治疗的安全性[4]。70%癫痫患者在接受有效的药物治疗后能够进入缓解期，但依然存在约1/3患者需要通过手术或联合用药控制疾病进展。丙戊酸钠和托吡酯是目前应用最为广泛的广谱抗癫痫药物，但临床上多采用单一用药方案，关于联合用药的研究相对较少[5]。

虽然癫痫治疗方案和药物在不断更新，但癫痫的发病机制仍不十分明确，多项细胞因子参与该病的发生过程，检测各生物学指标变化有助于判断疾病的治疗情况。神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是神经及其内分泌细胞中一种特异性烯醇化酶，具有调节糖酵解过程的作用，可作为判断神经损伤程度的参考物。癫痫发作过程中神经系统异常放电，造成神经系统损伤，NSE被大量释放引起血中水平升高[6]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫氨基酸，高水平Hcy能够削弱血管内皮上一氧化氮的活性，提高内皮细胞通透性，影响脑内皮细胞的神经传导，从而诱导癫痫发作[7]。神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)是广泛分布于中枢和外周神经系统中的神经多肽，具有神经递质和神经调质的作用，参与神经元放电活动的调控过程[8]。本研究选取2017-01—2018-12南阳中心医院诊治的102例部分发作性癫痫患儿，分析丙戊酸钠联合托吡酯治疗小儿部分发作性癫痫的临床效果，观察其对患者脑电图、血清NSE、Hcy、NPY水平及患儿认知功能的影响。

1 资料与方法

纳入标准：(1)参照国际抗癫联盟关于癫痫的诊断标准，根据临床症状和CT等检查确诊；(2)年龄5～16岁，意识清晰；(3)近3个月内发作2次以上；(4)首次接受治疗，临床资料完整；(5)患儿家属自愿加入并积极配合研究，签署知情同意书；(6)研究资料经医院伦理委员会批准。

排除标准：(1)智力障碍、精神类疾病及颅内占位病变患儿；(2)心、肝、肾等功能障碍者；(3)言语表达障碍，不能独立完成量表评定者；(4)已接受抗癫痫治疗，或未按要求接受药物治疗者；(5)既往存在药物过敏史患儿。

1．2治疗方法单药组给予丙戊酸钠(四环制药，H20010595)，初始1周按20 mg·kg-1·d-1给药，1周后调整为30 mg·kg-1·d-1，根据患儿症状可酌情调节药物剂量，共服用3个月。联合组给予丙戊酸钠的同时加用托吡酯(西安杨森，H20020555)，初始剂量为0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，之后根据患儿病情每周增加0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，最大剂量为4.0～8.0 mg·kg-1·d-1，共服用3个月。

1．3观察指标

1．3．1 脑电图情况：检测治疗前后脑电图指标，根据癫痫放电指数改变判断脑电图改善情况，正常：无癫痫样放电情况；好转：癫痫样放电减少50%以上；无效：癫痫样放电减少，但减少幅度小于50%；加重：癫痫样放电次数增加。

1．3．2 实验室指标：采集治疗前后患儿空腹静脉血4 mL，按3 500 r/min离心分离血清，置于-20 ℃保存待检。标本采集后1周内检测血清NSE、Hcy、NPY水平，其中NSE、Hcy应用酶联免疫法(ELISA)进行检测，检测试剂购自Sigma公司；NPY采用罗氏全自动生化分析仪进行检测，相关试剂购自上海泰康生物公司。

1．3．3 认知功能状况：采用蒙特利尔认知量表(MoCA)评价治疗前后患儿认知功能，内容包括视空间、注意、语言、定向、抽象思维等维度，共30分，分值越高说明认知功能越好。

1．4不良反应记录治疗过程中2组头晕、皮疹、恶心呕吐等不良反应发生率。

本例患者的临床表现、心电图特征以及病情进展都符合de Winter综合征的表现，在临床工作中及时发现并深刻认识这种特殊的心电现象，对挽救患者生命具有重要意义。该心电图表现易被误诊为前壁心肌缺血，从而导致再灌注时间明显延迟。因此，临床医生或心电图工作者如果发现有此种心电图特征，建议立即行急诊冠脉造影及再灌注治疗。

2 结果

2．12组脑电图改善情况比较治疗3个月后，联合组患儿脑电图改善率为86.79%(46/53)，单药组改善率为69.39%(34/49)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．22组治疗前后NSE、Hcy、NPY水平比较治疗前，2组患儿血清NSE、Hcy、NPY水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，联合组患儿血清NSE、Hcy水平明显低于单药组，联合组血清NPY水平高于单药组(P<0.05)。见表2。

2．32组治疗前后认知功能情况比较治疗前，联合组与单药组患儿各维度MoCA评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，联合组患儿视空间、注意、语言、定向以及MoCA总分均显著高于单药组(P<0.05)。见表3。

表1 2组脑电图改善情况比较 [n(%)]Table 1 Comparison of improvement of EEG in2 groups [n(%)]

表2 2组治疗前后NSE、Hcy、NPY水平比较 (分，Table 2 Comparison of NSE，Hcy and NPY levels before and after treatment in 2

表3 2组治疗前后认知功能情况比较 (分，Table 3 Comparison of cognitive function before and after treatment in 2

2．42组不良反应情况比较联合组不良反应总发生率为16.98%(9/53)，单药组为12.24%(6/49)，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

癫痫是一种复杂的慢性神经疾病，脑外伤、自身免疫紊乱、中枢神经感染等均是癫痫发作的常见诱因[9-10]。儿童是癫痫的高发人群，小儿癫痫患病率是成人的10～15倍，且50%左右成人癫痫患者在小儿时期发病。癫痫反复发作不仅影响患儿生理和心理健康，同时会患儿家庭也带来巨大负担[11]，因此选择合理、正规的抗癫痫方案具有重要意义。

表4 2组不良反应情况比较 [n(%)]Table 4 Comparison of adverse reactions in 2 groups [n(%)]

癫痫的发病机制复杂，神经递质γ-羟基丁酸(GABA)表达失衡和部分神经元兴奋持续升高是癫痫发作的主要因素[12]。丙戊酸钠是临床治疗癫痫的常用药物，可通过降低神经递质GABA水平，阻碍神经电流传导；而丙戊酸钠还可作用于GABA受体，抑制GABA与受体的结合，从而达到抗癫痫作用[13]。托吡酯属于新型抗癫痫药物，不仅能够影响GABA活性，降低脑神经生物电的传导；还可以选择性阻断Na+和K+离子通道，避免离子在神经细胞膜内外同步流动，抑制异常脑电活动的发生[14]。目前，虽已有研究阐述了丙戊酸钠和托吡酯在癫痫治疗方面的效果，但研究对象主要为成年人，且以单独用药为主，而关于两者联合用药在小儿癫痫治疗效果的报道较少[15-16]。

脑电图是记录颅内局部神经元放电活动的可靠指标，神经元阵发性放电是癫痫发作的重要临床表现[17]。认知功能是评价学习、记忆力、判断力和社会活动等功能的指标依据，癫痫发作时神经元异常放电，损害中枢神经细胞，造成认知功能障碍；抗癫痫药物在抑制痫样放电的同时也可能会对大脑正常生物放电活动进行抑制，进而损害患者正常认知功能。如何癫痫疾病治疗过程中保护和改善认知功能，逐渐受到国内外学者的重视，同时进行了大量研究[18-20]。本研究显示联合组治疗后脑电图改善率可达80%以上，明显高于单药组；提示丙戊酸钠联合托吡酯治疗能更有效改善部分发作性癫痫患儿脑电图状况。治疗3个月后，联合组患儿视空间、注意、语言、定向、MoCA评分均明显高于单药组，说明联合用药对癫痫患儿认知功能的改善程度优于单独用药，其作用可能是由于联合用药能更有效抑制脑神经异常放电活动，纠正异常放电引起的神经损伤，从而极大改善部分发作性癫痫患儿认知功能。

癫痫发作会造成神经元及神经胶质细胞损伤，导致神经损伤因子水平异常。NSE是糖酵解过程中的重要酶类，主要存在于神经元及其内分泌细胞中，参与糖酵解的调解过程，是神经损伤的标志物[21-22]。Hcy是一种含硫氨基酸，主要参与机体能量代谢和甲基化反应过程。有研究[23]发现Hcy是神经-免疫-内分泌网络交流的关键载体，在神经发育和神经细胞修复过程中发挥重要作用，其表达水平与脑细胞功能存在密切关联。NPY是神经系统中广泛存在的多肽物质，一方面能减少神经元释放谷氨酸，调节海马区异常放电活动；另一方面，NPY能降低神经元细胞Ca+浓度，抑制神经慢波发放，从而发挥抗癫痫作用[24-25]。本研究中治疗后联合组患儿血清NSE、Hcy水平明显低于单药组，血清NPY水平高于单药组，而2组不良反应情况无明显差异，说明丙戊酸钠和托吡酯联合用药可有效改善癫痫引起的神经损伤，其机制可能是联合用药对脑神经异常放电的抑制作用较强，减少了癫痫发作次数，从而降低NSE、Hcy的表达和提高NPY水平。

丙戊酸钠联合托吡酯治疗小儿部分发作性癫痫的效果显著，可有效改善患儿脑电图情况和认知功能，降低血清NSE、Hcy、NPY表达，具有较高临床应用价值。本研究不足之处在于样本量较少，且缺乏远期复发情况观察，可能会导致结果存在一定偏差。