可编程DNA胶束

刘鸣华

中国科学院化学研究所，北京 100190

新型功能DNA胶束。

DNA胶束是一段由亲水的DNA链与一段疏水链通过自组装形成的纳米结构1。得益于DNA的可编程性及其疏水链的可调控性，DNA胶束已被广泛应用于生物医学领域，例如，细胞成像、靶向药物递送以及免疫佐剂治疗等2-4。然而，DNA胶束的形成通常依赖于疏水链之间的疏水-疏水相互作用，这使得其面临临界胶束浓度(Critical Micelle Concentration，CMC)较高、胶束稳定性差等瓶颈问题5。此外，DNA胶束的疏水部分通常由非功能化的脂质链构成，从而限制了DNA胶束的应用范围6。发展功能DNA胶束体系构建新策略并在此基础上探索其在细胞及活体水平的生物学效应已成为当前研究的热点，对拓宽DNA胶束的实际转化研究具有重要意义。

近期，湖南大学谭蔚泓教授团队在功能DNA胶束的编程、可控合成及其生物医学功能研究方面开展了取得了创新性进展。首先，针对DNA胶束稳定性差的问题，该团队首次提出了利用球形定向合成方法构建金属交联的DNA胶束7。将一系列可以与金属吸附的碱基模板嵌入到DNA脂质体单体之间，通过加入还原剂一步法将金属还原至零价并交联形成金属核，最终得到了致密的金属交联的DNA胶束。这种新型DNA胶束具有CMC值低，稳定性高，内化效率高等特点，且该合成方法简单，具有普适性，可通过改变模板长度轻松实现对金属核大小的控制。

为了增加DNA胶束的功能多样性，团队成员进一步设计并合成了疏水的人工二茂铁碱基和前药碱基，利用DNA合成仪将该人工碱基单体引入到核酸适体末端，构建了具有癌细胞靶向性、尺寸可调的DNA胶束8和DNA前药胶束9。其中，尺寸可调的DNA胶束会与肿瘤微环境中过量产生的过氧化氢发生Fenton反应，其尺寸可从100 nm减小至10 nm，显著增加了DNA胶束在肿瘤组织的穿透深度，从而达到良好的活体肿瘤抑制生长效果。与此同时，二茂铁碱基还原产生的三价铁还能起到磁共振成像的功能，这一策略为成像指导的肿瘤靶向及个体化治疗提供了潜在工具8。

另一方面，DNA前药胶束在通过靶向作用进入肿瘤细胞后，在肿瘤细胞内发生特异性的生物正交反应并激活前药碱基，产生大量具有细胞毒性的碳自由基，从而实现肿瘤特异性的化学动力学治疗。值得提出的是，该DNA前药胶束通过生物正交化学反应产生毒性自由基，不依赖于肿瘤pH以及过氧化氢的含量，突破了传统Fenton或Haber-Weiss化学介导的化学动力学疗法由于肿瘤弱酸及过氧化氢含量有限导致的治疗效果差的瓶颈问题。同时，前药碱基的活化能降低癌细胞内GSH的含量并增加细胞内游离的二价铁含量，从而达到协同增强肿瘤化学动力学治疗的目的。通过改变核酸适体的序列，该策略有望制备出一系列肿瘤靶向药物，用于不同肿瘤的靶向治疗9。

上述相关研究成果分别在Chem和Journal of the American Chemical Society期刊上在线发表7-9。该系列研究为功能DNA胶束的设计和进一步应用提供了新的思路。