丁酸氯维地平4种杂质的合成

任业明，刘宜辉，邓玉晓，马新成，赵思太，段崇刚

（山东省药学科学院 山东省化学药物重点实验室，山东 济南 250101）

丁酸氯维地平（clevidipine butyrate）是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，通过选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，选择性舒张动脉血管，有效降低动脉血压[3]。由英国AstraZeneca公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市，剂型为注射乳剂，其化学名为4-（2, 3-二氯苯基）-1, 4-二氢-2, 6-二甲基-3, 5-吡啶二羧酸乙酯丁酰氧基甲酯。与目前许多静脉注射、经肾和（或）肝代谢的抗高血压药不同，本品具有起效快、作用消除快、可递增剂量精确控制血压、不在体内蓄积、毒副作用小的特点，主要用于治疗口服无效或不易口服的严重高血压，及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等术后血压控制。

目前丁酸氯维地平的合成路线较多[1-8]，合成工艺不尽相同，大致工艺见图1。在研制过程中，我们发现，由于起始原料不同，所用溶剂不同，不同的制备工艺产生的杂质也不尽相同。杂质的研究和溯源对药品的质量控制至关重要，我们就丁酸氯维地平的杂质A、B、C和D合成工艺进行研究，以便为该产品的研发提供参考。

图1 丁酸氯维地平合成路线

1 合成路线

在制备中间体3 [4-（2, 3-二氯苯基）-1, 4-二氢-2, 6-二甲基-3, 5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯]的过程中，因有乙醇的存在，可能会发生酯交换，产生杂质4-（2, 3-二氯苯基）-1, 4-二氢-2, 6-二甲基-3, 5-吡啶二羧酸乙酯氰乙基酯（A）。杂质A水解，生成杂质4-（2, 3-二氯苯基）-1, 4-二氢-2, 6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单乙酯（B）；杂质B与正丁酸氯甲酯在乙腈中回流生成4-（2, 3-二氯苯基）-1, 4-二氢-2, 6-二甲基-3, 5-吡啶二羧酸乙酯丁酰氧基甲酯（C）；杂质C氧化生成杂质4-（2, 3-二氯苯基）-2,6-二甲基-3, 5-吡啶二羧酸乙酯丁酰氧基甲酯（D）。合成路线详见图2。

2 仪器与试剂

2.1 仪器

图2 杂质合成路线

DFY型低温循环冷却泵（郑州长城）；AVANCE Ⅲ型超导核磁共振谱仪（瑞士Bruker公司）；YP10002型电子天平（上海光正）；LC-20型高效液相色谱仪（日本Shimadzu公司）；Agilent6460型液质联用仪（美国Agilent公司）。

2.2 物料与试剂

3-羟基丙腈（上海嘉辰，纯度98.5 %）；双乙烯酮（新华制药，纯度98.7 %）；2, 3-二氯苯甲醛（上海嘉辰，纯度98.8 %），乙酰乙酸乙酯（国药集团，纯度98.3 %），丁酸氯甲酯（济南网化，纯度98.5 %），其他试剂均为分析纯。

3 方法与结果

3.1 3-氨基巴豆酸氰乙基酯（1）的制备

向250 ml四口反应器中加入3-羟基丙腈（7.1 g，0.1 mol），降温至0～5 ℃，滴加双乙烯酮（8.4 g，0.1 mol），滴加完毕，室温搅拌反应2 h，TLC显示反应完全后，室温下滴加25 %氨水（23 ml，0.1 mol），有大量固体生成，滴毕，室温搅拌反应2 h，过滤，用少量水洗涤，得白色固体10.5 g，收率：68.2 %，HPLC纯度：98.9 %。

3.2 2-（2, 3-二氯亚苄基）-乙酰乙酸甲酯（2）的制备

向100 ml四口反应器中依次加入2, 3-二氯苯甲醛（17.5 g，0.1 mol），乙酰乙酸甲酯（13 g，0.1 mol），乙酸（0.36 g，0.006 mol），哌啶（0.51 g，0.006 mol）和乙醇（50 ml），加热至40 ℃，反应6 h，降温至10 ℃，出现大量固体，继续搅拌1 h，过滤，冷乙醇洗涤，得白色固体21.5 g，收率：75%，HPLC纯度：99.1 %。

3.3 4-（2, 3-二氯苯基）-1, 4-二氢-2, 6-二甲基-3, 5-吡啶二羧酸乙酯氰乙基酯（A）的制备

向250 ml四口反应器中依次加入3-氨基巴豆酸氰乙基酯（7.7 g，0.05 mol），2-（2, 3-二氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯（14.4 g，0.1 mol），乙醇（90 ml），混合加热回流，搅拌反应9 h，TLC显示反应完全后，加入活性炭脱色15 min，热滤，放冷析晶，过滤，得淡黄色固体16.8 g，收率：79.4 %，HPLC纯度：99.6 %。1H-NMR （500 MHz，CDCl3）δ 7.27（m，2H），7.11（t，1H），5.16（d，J=1.6 Hz，1H），4.78（m，J=12.1，3.6 Hz，1H），4.42（m，J=12.1，3.4 Hz，1H），4.23（m，J=12.2，7.9 Hz，1H），3.98（m，J=12.4，8.0 Hz，1H），2.78（m，J=12.0，3.6 Hz，1H），2.56（m，J=11.9，3.3 Hz，1H），2.37（d，J=1.1 Hz，3H），2.23（d，J=0.9 Hz，3H），1.27（t，J=8.0 Hz，3H）。13C-NMR（500 MHz，CDCl3） δ 169.01，167.04，146.05，143.39，142.39，131.74，128.77，128.29，117.95，95.17， 90.95，61.15，60.06，36.02，20.33，19.30，18.49，14.16。ESI-MSm/z：422[M+H]+。

3.4 4-（2, 3-二氯苯基）-1, 4-二氢-2, 6-二甲基-3, 5-吡啶二羧酸单乙酯（B）的制备

向250 ml四口反应器中加入杂质A（12.3 g，0.03 mol）和丙酮（123 ml），10～20 ℃缓慢滴加氢氧化钠水溶液（3.6 g/90 ml），滴毕，20～30℃下搅拌4.5 h，TLC显示反应完全后，加水（123 ml），用二氯甲烷（30 ml）洗涤，水溶液在冰水冷却下，滴加盐酸溶液调pH 5～6，再搅拌30 min，过滤，得淡黄色固体10.9 g，收率：98.2 %，HPLC纯度：99.1 %。1H-NMR（500 MHz，CDCl3）δ 9.53（s，1H），7.31～7.23（m，2H），7.11（t，J=7.4 Hz，1H），5.23～5.18（m，1H）， 4.22（m，J=12.4，8.0 Hz，1H），3.97（m，J=12.4，8.0 Hz，1H），2.37（d，J=1.1 Hz， 3H），2.23（d，J=1.0 Hz，3H），1.27（t，J=8.0 Hz，3H）。13C-NMR（500 MHz，CDCl3）δ 168.35，167.04，155.10，148.29，146.05，131.74，128.77，128.29，99.79，92.80，60.06，35.81，20.33，18.49，14.16。ESIMSm/z：369 [M+H]+。

3.5 4-（2, 3-二氯苯基）-1, 4-二氢-2, 6-二甲基-3, 5-吡啶二羧酸乙酯丁酰氧基甲酯（C）的制备

向100 ml四口反应器中依次加入B（9.4 g，0.026 mol），无水碳酸钾（3.64 g，0.026 mol），丁酸氯甲酯（5.4 g，0.039 mol）和乙腈（38 ml），搅拌下加热回流6 h，TLC显示反应完全后，热滤，滤液加乙醇/水（18.8 ml/28.2 ml）稀释滤液，20～25 ℃搅拌8 h，过滤，异丙醇/水（18.8 ml/28.2 ml）洗涤滤饼，得白色固体10.4 g，收率：85.1 %，HPLC纯度：99.8 %。1H-NMR （500 MHz，CDCl3） δ 7.27（m，2H），7.11（t，1H），6.41（d，J=12.4 Hz，1H），5.76～5.71（m，1H），5.62（d，J=12.4 Hz，1H），4.43（m，J=12.4，8.0 Hz，1H），4.06（m，J=12.4，8.0 Hz，1H），2.50（m，J=12.7，2.7 Hz，1H），2.29～2.19（m，7H）， 1.99（m，1H），1.73（m，1H），1.27（t，J=8.0 Hz，3H），0.95（t，J=8.0 Hz，3H）。13C-NMR（500 MHz，CDCl3）δ 173.22，146.05，145.67，143.39，131.74，129.94，128.77，128.29，96.81，90.95， 81.78，60.06，35.69，28.17，18.49，14.16，13.56。ESI-MSm/z：469 [M+H]+。

3.6 4-（2, 3-二氯苯基）-2, 6-二甲基-3, 5-吡啶二羧酸乙酯丁酰氧基甲酯[10]（D）的制备

将C（4.56 g）、乙腈（30 ml）、冰醋酸（6 ml）、溴酸钾（2 g）混合，滴加亚硫酸氢钠（1.2 g/20 ml），滴毕，反应30 min，加水40 ml，用乙酸乙酯（200 ml×2）提取，合并有机层，活性炭脱色，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得油状物，经硅胶色谱柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:15），浓缩至干，加乙酸乙酯打浆得淡黄色固体3.4 g，收率：75.1 %，HPLC纯度：99.8 %。1H-NMR（500 MHz， CDCl3）δ 7.24～7.13（m，2H），7.04（s，2H），4.23（q，J=8.0 Hz，2H），2.52（s，6H），2.35（t，J=5.3 Hz，2H），1.65（m，J=8.0，5.2 Hz，2H），1.34（t，J=8.0 Hz，3H），0.95（t，J=8.1 Hz，3H）。13C-NMR （500 MHz，CDCl3）δ 173.21，166.29，165.82，144.11，137.60，132.09，130.95，130.61，129.06，128.16，121.90，117.75，81.59，61.62，35.69，23.28，18.51，13.95，13.56。ESI-MSm/z：467[M+H]+。

4 讨论

4.1 本研究中杂质的合成所采用的起始原料廉价易得，反应条件温和，未涉及高温高压超低温等苛刻反应条件，反应的可操作性高。

4.2 采用重结晶或打浆的方法对4个杂质提纯，收率高，操作简便，避免了硅胶柱纯化等繁琐操作步骤。

4.3 本研究合成的杂质均纯度高，性状好，易于保存。

5 结论

本文分别以3-羟基丙腈、双乙烯酮、2, 3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、丁酸氯甲酯等为起始原料，合成了丁酸氯维地平的4个杂质，并通过MS、1H-NMR、13C-NMR等方法进行了结构确证，解决了4个杂质对照品来源问题，对丁酸氯维地平的质量研究有重要意义。