银杏叶片对血管性痴呆患者血管内皮功能的影响

卢军锋 方芳 张金霞

[摘要] 目的 探討银杏叶片对血管性痴呆患者血管内皮功能的影响。 方法 选择2018年12月～2019年11月在杭州市中医院诊断治疗的血管性痴呆患者60例为研究对象，随机分为观察组与对照组各30例。对照组采用常规治疗，观察组在此基础上加用银杏叶片治疗，比较两组治疗后的血清血管内皮生长因子（VEGF）、血清内皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平，比较两组治疗后MoCA、MMSE、Barthel评分及不良反应。 结果 （1）两组VEGF水平、NO水平治疗后较治疗前升高，ET-1水平下降，差异有统计意义（P<0.05）;治疗后观察组VEGF、NO水平高于对照组，ET-1低于对照组，差异有统计意义（P<0.05）。（2）治疗后两组MoCA较治疗前明显提高，差异有统计意义（P<0.05）;治疗后观察组MoCA高于对照组，差异有统计意义（P<0.05）。（3）治疗后两组MMSE较治疗前提高，差异有统计意义（P<0.05）;治疗后观察组MMSE高于对照组，差异有统计意义（P<0.05）。（4）治疗后两组较治疗前ADL提高，差异有统计意义（P<0.05）;治疗后观察组ADL高于对照组，差异有统计意义（P<0.05）。（5）两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 在常规治疗基础上加用银杏叶片治疗血管性痴呆，可改善血管内皮功能，改善认知功能，提高生活质量。

[关键词] 银杏叶片;血管性痴呆;血管内皮功能;MoCA;MMSE;ADL

[中图分类号] R277.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）17-0016-04

Effect of Ginkgo Biloba  leaves on  vascular  endothelial  function in the patients with  vascular  dementia

LU Junfeng1   FANG Fang2   ZHANG Jinxia2

1.Emergency Department， Hangzhou Hospital of TCM， Hanghzou   317000， China; 2.Department of Neurology， Hangzhou Hospital of TCM， Hanghzou   317000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of ginkgo biloba leaves on vascular endothelial function in the patients with vascular dementia. Methods 60 patients with vascular dementia who were diagnosed and treated in the hospital from December 2018 to November 2019 were selected as the research subjects. They were randomly divided into observation group and control group， with 30 cases in each group. The control group was given conventional treatment， and the observation group was further given ginkgo biloba leaves on this basis. The serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， serum endothelin-1（ET-1）， and nitric oxide（NO） levels after treatment were compared between the two groups. The MoCA， MMSE， and Barthel scores and the adverse reactions after treatment were compared between the two groups. Results（1） After treatment， the levels of VEGF and NO in both groups were significantly higher than those before treatment， and the level of ET-1 was significantly decreased， with significant differences（P<0.05）; after treatment， the levels of VEGF and NO in the observation group were significantly higher than those in the control group， and the level of ET-1 was significantly lower than those in the control group， with significant differences（P<0.05）. （2） After treatment， the MoCA in both groups was significantly higher than that before treatment， and the difference was significant（P<0.05）; after treatment， the MoCA in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. （3）After treatment， the MMSE in both groups was significantly higher than that before treatment， and the difference was significant（P<0.05）; after treatment， the MMSE in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. （4） After treatment， the ADL in both groups was significantly higher than that before treatment， and the difference was significant（P<0.05）; after treatment， the ADL in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）.（5） There was no statistically significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Conventional treatment combined with ginkgo biloba leaves in the treatment of vascular dementia can significantly improve vascular endothelial function， cognitive function and quality of life.

[Key words] Ginkgo biloba leaves; Vascular dementia; Vascular endothelial function; MoCA; MMSE; ADL

血管性痴呆的发生与脑血管疾病有关，是某一区域的脑卒中暂时或者永久缺血或者出血等导致脑组织损害而引发的痴呆。病灶涉及额叶、颞叶及边缘系统，或者损害足够容量的脑组织，导致记忆、注意、执行功能和语言等高级认知功能严重受损[1-2]。既往研究显示，脑梗死患者肱动脉舒张功能下降，并且与颈动脉斑块形成有关，与患者的轻度认知功能障碍相关，血管内皮功能受损严重程度可能增加急性脑梗死患者轻度认知功能障碍的风险[3]。银杏叶片是一种中成药，具有活血化瘀通络的功效[4-5]。本研究探讨银杏叶片用于治疗血管性痴呆对患者血管内皮功能的影响，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年12月～2019年11月在杭州市中医院诊断治疗的血管性痴呆患者60例为研究对象。纳入标准[6]：（1）符合血管性痴呆的诊断标准[7]，均有脑梗死史，轻中度痴呆;（2）HAMD[8]（汉密尔顿抑郁量表）≤20分;（3）HIS[9]（哈金斯基缺血指数）≥7分;（4）对所用药物不过敏;（5）依从性好;（6）对本次研究知情同意。排除标准：（1）其他原因导致的认知障碍者;（2）合并中枢感染、中枢代谢病、多发性硬化、帕金森、神经发育不全、内分泌疾病、下丘脑功能减退、甲状腺功能减退等影响认知功能疾病者;（3）患有精神系统疾病者;（4）合并胃肠道梗阻、胃十二指肠溃疡、胃肠功能紊乱等影响药物吸收疾病者;（5）合并心、肝、肾、造血系统等功能障碍或恶性肿瘤者;（6）已接受其他益智类药物治疗者。60例患者随机分为观察组与对照组各30例，观察组男女各15例，平均年龄（63.1±5.4）岁，MoCA评分（15.1±1.4）分，HAMD（12.6±2.3）分，HIS（12.2±2.0）分;对照组男17例，女13例，平均年龄（63.3±5.8）岁，MoCA评分（14.8±1.3）分，HAMD（12.8±2.5）分，HIS（11.9±2.2）分。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

对照组采用常规治疗：①抗血小板：阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格：100 mg×30 s）：100 mg/次，每晚顿服;②调节血脂：阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司，国药准字H2005 1408，规格：20 mg×7 s）：20 mg/次，每天1次;③改善脑血管循环：尼莫地平片（山东健康药业有限公司，国药准字H37022779，规格：20 mg×50 s）：40 mg/次，每天3次。观察组在此基础上加用银杏叶片（浙江康恩贝制药有限公司，规格：12 mg×30片，国药准字Z2002 7963）：24 mg/次，每天3次口服。治疗3个月后评价临床效果。

1.3 评价指标

1.3.1 内皮功能评价  分别于治疗前及治疗后采集晨起空腹外周血5 mL，分离血清后，检测血清血管内皮生长因子（VEGF）、血清内皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平。VEGF采用ELISA法检测，试剂盒由上海信裕生物科技有限公司提供。血清内皮素-1采用ELISA法检测，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。一氧化氮采用ELISA法检测，试剂盒由上海恪敏生物科技有限公司提供。

1.3.2神经功能评价  分别于治疗前及治疗后3个月根据MoCA评分[10]（蒙特利尔认知评估量表）评价患者认知功能情况，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力8个认知领域的11个检查项目，总分30分，≥26分正常。采用简易精神状态检查表（MMSE）[11]对患者精神状态进行评价，该量表包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间7个方面，共30项题目。每项回答正确得1分，回答错误或答不知道评0分，量表总分范围为0～30分。测验成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准为：文盲>17分，小学>20分，初中及以上>24分。采用Barthel指数[12]评定ADL（日常生活能力评价量表），并对患者生活质量进行评价，共10个条目，总分0～100分，分数越高则生活质量越好。

1.3.3不良反应  包括消化道症状，牙龈出血、鼻衄等出血倾向、皮疹、低血压、头晕、头痛等。

1.4统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 結果

2.1 治疗前后两组血管内皮功能比较

治疗后较治疗前两组VEGF水平、NO水平升高，ET-1水平下降，差异有统计意义（P<0.05）;治疗后观察组VEGF水平、NO水平高于对照组，ET-1水平低于对照组，差异有统计意义（P<0.05）。见表2。

2.2 治疗前后两组MoCA评分比较

治疗后较治疗前两组MoCA评分提高，差异有统计意义（P<0.05）;治疗后观察组MoCA评分高于对照组，差异有统计意义（P<0.05）。见表3。

2.3治疗前后两组MMSE评分比较

治疗后较治疗前两组MMSE提高，差异有统计意义（P<0.05）;治疗后观察组MMSE高于对照组，差异有统计意义（P<0.05）。见表4。

2.4治疗前后两组ADL比较

治疗后较治疗前两组ADL提高，差异有统计意义（P<0.05）;治疗后观察组ADL高于对照组，差异有统计意义（P<0.05）。见表5。

2.5不良反应

观察组有2例出现恶心，对症处理后好转，未中断治疗;对照组2例出现恶心，1例出现牙龈出血，对症处理后好转，未中断治疗。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.218，P>0.05）。

3 讨论

血管性痴呆是脑血管疾病临床类型中的一种类型，也是脑血管疾病的临床转归的一种类型。脑血管疾病是指某一区域脑组织暂时或永久的缺血或出血和/或某一病理过程主要损害脑组织的一个或数个血管的所有病变。血管性痴呆的病因是脑血管病变，包括脑出血和脑梗死引起的脑组织缺血、缺氧，导致脑机能衰退的结果[13]。本次纳入的患者均为因脑梗死导致的血管性痴呆。血管性痴呆的患者认知功能损害可不平衡，可存在记忆丧失、智能损害、局灶性神经系统体征和症状，需要与阿尔茨海默病痴呆、抑郁症的假性痴呆鉴别诊断。本研究中，排除了可能存在抑郁症的患者。脑血管性痴呆的治疗原则主要是改善脑血流、预防脑梗死、促进大脑代谢，达到阻止恶化、改善和缓解症状的目的。尼莫地平为双氢吡啶类钙离子拮抗剂，其作用与硝苯地平相似，但其效力弱于硝苯地平[14]。尼莫地平为选择性地作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，作用于脑血管平滑肌，呈脂溶性，易通过血-脑脊液屏障，与中枢神经的特异受体结合，扩张脑血管，增加脑血流量，并可拮抗5-HT、花生四烯酸、TXA2等所致的脑血管痉挛，有效地防止或逆转实验犬蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害[15]。且研究证实，其对外周血管的作用较小，对缺血性脑损伤有保护作用，尤其对缺血性脑血管痉挛的作用更明显。尼莫地平在增加剂量后，可同时增加冠脉血流量，降低血压，但降压的同时不降低脑血流量。尼莫地平对神经元有直接作用，可以改变神经元的功能，具有神经和精神药理活性，对缺氧和电休克引起的记忆障碍有改善作用[16]。尚有对抗抑郁和改善意识和记忆功能，对老年性抑郁症疗效尤佳。同时能阻止脑梗死区细胞外Ca2+内流，缩小脑梗死区域。近年资料表明，尼莫地平还有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。尼莫地平被广泛应用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善，也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗。

痴呆在《左传》中记为“不慧”，在《华佗神医秘传》中正式命名为“痴呆”，在其他医学专著中还有命名为“呆痴”、“愚痴”、“神呆”等。《灵枢·天年篇》中记载：“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈惰，故好卧。……八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”，认为脑功能衰退，导致懈惰、言善误。银杏叶片是中成药，为理血剂，具有活血化瘀通络之功效，主治瘀血阻络所致的胸痹心痛、中风、半身不遂、舌强语謇，适用于冠心病稳定型心绞痛、脑梗死见上述证候者[17]。现代药理学研究显示，银杏叶片中主要有效成分为黄酮類和萜内酯类，其中银杏叶黄酮具有扩张血管、抑制血小板活化因子、抗氧化、调血脂等药理作用[18]。银杏叶黄酮有清除自由基、抗脂质过氧化的作用。体内自由基产生和清除的动态平衡紊乱，就引发一系列自由基连锁反应，使新陈代谢失常和免疫功能降低，诱发心脑血管疾病、癌症、老年痴呆、癫痫、帕金森病、心肌缺血再灌注损伤等。银杏叶黄酮功能类似人体分泌的抗氧化物SOD，能够提高SOD活性剂清除自由基的作用，对诱发的细胞膜脂质过氧化反应有抑制作用，作用强度随提取物浓度增加而增加，可防止疾病发生和抗衰老。银杏叶黄酮可改善脑缺血和中枢神经系统。银杏叶黄酮可扩张血管、降低血流阻力、增加血流量、防止缺血缺氧及脑水肿、促进脑细胞功能恢复、减少脑缺血面积、改善脑梗死和血栓性脑缺血所导致的行为、认知障碍[19]。银杏叶黄酮可改善老年人脑功能紊乱、失眠和记忆损害，并且效果随服药时间延长而增加。对脑血管意外、各种类型痴呆、继发于抑郁症的识别紊乱也有较好的效果[20-21]。高浓度的银杏叶黄酮可刺激血管内皮细胞释放内源性舒张因子，拮抗肾上腺素引起的动脉收缩，抑制血管紧张素转化酶，从而扩张血管。在本研究中，观察组加用银杏叶片治疗后VEGF、NO水平高于对照组，ET-1低于对照组，差异有统计意义（P<0.05）;观察组MoCA高于对照组，差异有统计意义（P<0.05）;观察组MMSE高于对照组，差异有统计意义（P<0.05）;观察组ADL高于对照组，差异有统计意义（P<0.05）;治疗后患者血管内皮功能得到改善，NO舒张因子水平升高，可能与改善局部脑组织血供，从而改善预后有关。除此之外，银杏叶片还具有改善记忆力的作用，其水萃取物可以分解老年痴呆症患者脑中淀粉样蛋白沉淀，保护脑神经免受损伤，它还可以活化染色体末端的端粒酶、促进脑细胞增生、抑制脑神经细胞死亡，这些作用均可改善血管性痴呆患者的认知功能。

综上所述，在常规治疗基础上加用银杏叶片治疗血管性痴呆，可改善血管内皮功能，改善认知功能，提高生活质量。

[参考文献]

[1] 廖张元.血管性痴呆的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志，2019，22（2）：224-227.

[2] 陈乐，周华东.血管性痴呆的研究进展[J].西南军医，2019，21（5）：437-440.

[3] 黄燕苹.脑梗死患者血管内皮功能超声研究[D].吉林大学，2010.

[4] 张露，白强黎，辜超.银杏叶胶囊联合前列地尔治疗血管性痴呆的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（7）：1984-1987.

[5] 李志广，谢国民，王海峰.银杏叶片联合胞磷胆碱钠治疗血管性痴呆临床研究[J].新中医，2019，51（5）：126-128.

[6] 吴琼.参麻益智方治疗血管性痴呆（气虚血瘀阳亢证）60例临床观察[D].中国中医科学院，2018：24.

[7] 中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（八）：快速进展性痴呆的诊断[J].中华医学杂志，2018，98（21）：1650-1652.

[8] Hamilton M. A rating scale for depression[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1960，23：56-62.

[9] 张明园，Yu E.痴呆的流行病学调查工具及其应用[J].上海精神医学，1995，7（A01）：1-62.

[10] Nasreddine ZS，Phillips NA，Bedirian V，et al.The Montreal Cognitive Assessment，MoCA：A brief screeningtool for mild cognitive impairment[J].J Am Geriatr Soc，2005， 53（4）：695-699.

[11] 张明园.精神科评定量表手册[M].长沙：湖南科学技术出版社，1998：252.

[12] Shah S，Vanclay F，Cooper B.Improving the sensitivity of the Barthel index for stroke rehabilitation[J].J Clin Epidemiol，1989，42（8）：703-709.

[13] 徐再宁，谭文澜，刘凯模，等.血管性痴呆中医治疗研究进展[J].實用中医药杂志，2019，35（6）：760-761.

[14] 程振.尼莫地平联合生物反馈对血管性痴呆患者认知功能的影响[J].河南医学研究，2019，28（12）：2174-2175.

[15] 邹练武，徐增毅.奥拉西坦联合尼莫地平治疗120例血管性痴呆的临床疗效分析[J].北方药学，2019，16（7）：28-29.

[16] 高玉杰，杨桦，杨彦红，等.回医烙灸联合尼莫地平治疗血管性痴呆的疗效评价[J].时珍国医国药，2018，29（1）：119-120.

[17] 徐艳祥.银杏叶片联合多奈哌齐治疗血管性痴呆患者疗效观察[J].中国医学创新，2019，16（18）：121-124.

[18] 钱悠悠.胞二磷胆碱、阿司匹林联合银杏叶片治疗脑血管性痴呆的疗效观察[J].实用临床医药杂志，2019，23（1）：48-51.

[19] 翟李娟.银杏叶提取物联合奥拉西坦胶囊治疗对血管性痴呆患者认知功能及ADL评分的影响[J].北方药学，2019，16（2）：131-132.

[20] 曹冰清，王涛，康涛，等.银杏叶提取物联合尼莫地平对轻中度血管性痴呆患者血清同型半胱氨酸、S100B及认知功能的影响[J].陕西医学杂志，2018，47（3）：379-381，385.

[21] 徐惠丹.银杏叶片联合吡拉西坦片治疗血管性痴呆的观察[J].中国医药科学，2019，9（19）：246-249.

（收稿日期：2019-12-18）