乳腺癌术中放射治疗研究进展▲

周 静 胡文静, 闫 婧 谢 丽

( 1 南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院，江苏省南京市 210008，电子邮箱：zhoujing7876@163.com; 2 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心肿瘤科，江苏省南京市 210008)

【提要】 保乳手术联合辅助放疗是早期乳腺癌的标准治疗方案之一。近年来，移动式术中放射治疗(IORT)设备的研发极大地促进了IORT的发展。IORT由于具有时效性好、仅需单次治疗和可保护正常器官组织等优势，在临床上的应用越来越广泛。IORT可替代术后辅助外照射放疗，术中单次放疗患者局部复发率虽仍有待提高，但其总生存期不亚于术后辅助外照射放疗；IORT还可用于复发转移高危乳腺癌保乳术患者的术后瘤床补量。本文将对IORT的发展以及其在乳腺癌中的应用进行综述。

乳腺癌是女性最常见的肿瘤，也是全球第二大常见肿瘤。随着全球乳腺癌发病率的上升[1]，人们对乳腺癌的重视程度也越来越高。B超、钼靶以及X线等检测手段的应用也使得早期乳腺癌的检出率有所提高[2]。随着乳腺癌患者对生活质量以及术后美观效果要求的提高，保乳手术联合放疗成为患者更偏好的选择。保乳治疗被认为是早期乳腺癌患者有效的治疗选择[3-4]；保乳手术后放疗标准模式为全乳照射，该放疗模式大大降低了乳腺癌的复发风险并提高了生存率[5]。随着生存期的延长，放射治疗的长期毒性、便捷性以及患者依从性逐渐受到重视。近年来，加速部分乳房照射(accelerated partial breast irradiation，APBI)在部分低危乳腺癌患者中可替代全乳照射，成为美国国家综合癌症网络指南推荐的治疗模式[6]。术中放射治疗(intraoperative radiotherapy，IORT)是APBI的一种放疗形式，于20世纪60年代首次应用于临床[7]，是指在手术过程中对肿瘤瘤床、残存病灶和淋巴引流区等部位施行近距离、单次、大剂量照射的一种放疗方法[8]。近年来随着IORT设备及术中麻醉管理技术的快速发展，IORT迅速发展，成为治疗多种肿瘤的有效手段之一，如局部晚期和复发性直肠癌、腹膜后肉瘤、胰腺癌、早期乳腺癌、妇科和泌尿生殖系统恶性肿瘤[9]。本文将对IORT的发展以及其在乳腺癌中的应用进行综述。

1 乳腺癌IORT的优势

乳腺癌的术后辅助放疗是依据乳腺癌手术方式的不断进步而发展的。IORT放射探头仅数毫米宽，即便在小切口乳腺癌手术中也能灵活应用。搭配精确定位系统及立体定向头架，可对多种肿瘤的瘤床、残存瘤灶、外浸区或淋巴结转移引流区进行IORT[10]。因此,对乳腺癌行IORT在理论上具有鲜明的优势。

1.1 生物学效应高 乳腺癌为放疗中度敏感肿瘤，有研究认为乳腺癌细胞α/β值约为4[11]，提示与放疗敏感肿瘤相比，其对低剂量的放疗不敏感，而更容易在单次单剂量放疗中获益。由于IORT可有效地保护正常组织，故可采用单次大剂量放疗，其生物学效应高于相同剂量的外照射常规分割，约为其1.2～2.5倍[12]。

1.2 时效性优 IORT的第二个优势在于时效性，其能够与手术同时进行。一方面，手术本身可有效减小肿瘤体积，降低肿瘤乏氧细胞的比例，从而提高IORT的生物学效应；而对复发高危区域尽早于术中予以放射治疗，可降低局部复发风险[13]。其次，IORT可降低手术本身及术后组织修复、瘢痕牵拉等导致的瘤床移位风险[14]，从而最大程度对瘤床施行精确放射治疗。

1.3 安全性良好 IORT可以最大限度地通过物理遮挡等方法，将正常组织排除在射野之外；确定靶区后，标靶直接接触需要照射的区域，弥补了瘤床漏照的缺陷，提高了放疗的靶向性和精确性[13]。此外，无论IORT采用的是电子线还是低能X线、γ射线，均能够在治疗表面达到较高剂量，而在达到最大剂量点深度后射线能量急剧衰减。这样的靶区剂量分布符合肿瘤浸润生物学特点，在高危区域剂量较为均匀，病灶旁的正常组织器官则照射较少，能有效保护正常组织，从而减少放射治疗对瘤床外组织的副作用。

1.4 患者接受度高 IORT采用单次较大剂量放疗，可以减少术后放疗的次数、缩短放疗总时间，不仅增加患者对放射治疗的依从性，也在一定程度上减轻患者的经济负担和心理负担[15-16]。乳腺癌的标准放疗模式包括标准剂量放疗以及推进到瘤床的附加剂量放疗，影响术后乳房的美观度，而IORT作为标准放疗模式的一种替代治疗方法，更能满足患者对乳房外观上的美容需求[10]。

1.5 复发率低 手术会引起肿瘤细胞播散、机体免疫降低、微环境改变，手术引起的应激状态将促进肿瘤转移[17]。已有体外试验证实，手术伤口渗液可促进部分乳腺癌细胞生长，促进肿瘤干细胞群增殖，但是接受IORT的患者，其手术伤口渗液的上述促进作用明显减弱[18]。IORT能改变手术伤口液体的成分和生物活性，诱导DNA双链断裂和旁观者因子释放，从而介导了辐射的基因毒性效应，削弱了手术伤口液对肿瘤细胞生长的刺激作用，这可能为IORT复发率低的因素之一[19]。

2 乳腺癌IORT的循证医学证据

目前乳腺癌保乳术后接受30次(共6周)的外照射仍然是传统的标准治疗方案。对保乳术患者采用IORT来施行APBI，从而减少术后放疗的次数，是IORT最有力的循证医学证据[20]。乳腺癌保乳术后90%的镜下残留病灶均分布于瘤床周围直径4 cm范围以内，这一范围为术后复发高危区域。IORT对此有两种治疗模式：对于局部复发低危的患者可以采用IORT替代术后全乳腺放疗；对于局部复发高危患者而言，IORT可以作为瘤床局部推量的手段[21]。研究表明，保乳术后真正局部复发时间为术后40至65个月[22]。因此，术后放疗与IORT对比观察时间往往需要大于5年。

2.1 IORT替代全乳照射案例回顾 回顾2007年1月至2019年9月的临床试验研究，以“breast cancer”“radiotherapy”“IORT”“Intraoperative radiotherapy”和“external beam radiotherapy”为主题词及其自由词在PubMed、Embase、Cochrane以及ClinicalTrial数据库上检索(检索仅限于前瞻性临床试验的英文报告)，对检索出的文章进行筛选，最终筛选出4篇文章共4项临床试验，此4项临床试验均为对比IORT与体外放射治疗疗效的临床随机对照试验(试验均已经完结)[23-26]，均已完成充分的随访，记录了观察组与对照组的局部复发率及5年生存率(见表1)。从局部复发率可以看出四项试验中IORT组的局部复发率与体外放疗组相比并无明显优势。我们利用Stata 13.0软件分析了两组局部复发率及5年生存率，两组的上述指标差异无统计学意义(均P>0.05)(见图1～图2)。由此看出，IORT的局部复发率和5年生存率并不劣于体外放疗。

表1 乳腺癌IORT与体外放射治疗对比研究

图1 局部复发率对比的Meta分析森林图(注：LR为局部复发)

图2 5年生存率对比的Meta分析森林图

Takanen等[27]开展的一项术中行电子线放射治疗的758例乳腺癌患者的回顾性研究中，根据年龄和肿瘤特征(大小、边缘、分级、激素受体状态、组织学因素、淋巴结状态)及影响预后的作用大小将患者分为适合IORT组(年龄≥50岁，非小叶类型，肿瘤<2 cm，pN0或pNmic，Ki67<20%，非三阴性乳腺癌，且G1～G2级)及不适合IORT组，比较了两组患者的再发肿瘤率和新发肿瘤率，结果显示，适合IORT组患者术后5年患侧乳腺再发肿瘤率为0.6%，新发乳腺癌率为1.1%，均低于不适合IORT组患者的患侧乳腺再发肿瘤率(6.9%)和新发乳腺癌率(4.7%)，提示可以基于上述适合IORT组的分组条件来判断乳腺癌患者是否适合进行全剂量电子线IORT。

2.2 IORT替代术后瘤床补量 对于有高危因素的保乳术患者，单次大剂量IORT能够精准定位瘤床并进行局部推量[28]。有学者对1 109例未经风险选择的保乳手术患者进行了术中10 Gy电子线照射及术后50～54Gy全乳放疗，平均随访73.3个月，仅发现16例患者复发,乳腺内局控率达到99.2%[29]。还有学者对299例复发高危患者采用术中低能量(20 Gy)X线瘤床推量放疗联合术后45～50 Gy全乳放疗，能够将5年乳腺内复发率控制在2.67%以下[30]。另一项小样本试验则发现，采用术中低能量(18～20 Gy)X线放疗推量联合术后全乳放疗治疗乳腺癌患者，3年与5年局部复发率均在3%左右[31]。IORT作为瘤床局部推量技术在各研究中结果较一致：IORT可以进一步降低局部复发率。

2.3 副反应 安全性一直是IORT研究领域中备受关注的问题。事实上，目前几乎所有的研究均提示IORT对伤口愈合延迟、局部感染及治疗相关的死亡率等急性期副反应无明显影响[32]。研究显示，IORT与常规分割治疗的伤口愈合延迟发生率无明显差异，但是IORT可显著减少由放疗引起的3～4级皮肤反应[23]；然而远期副反应(包括放射野内乳腺组织纤维化/硬化、全乳照射联合局部加量)的发生率明显低于全剂量IORT[33]。IORT应用于乳腺美容方面也尚未见不良影响。Corica等[34]调查了澳大利亚西部3个医疗中心126例乳腺癌患者的生活质量及对乳腺癌术后乳腺外观的满意度，发现虽然IORT组与外照射组患者，对乳腺美容度的评价类似，但是术后6个月及1年，IORT组患者的乳腺相关生活质量明显优于外照射组。因此可以认为IORT对于保乳手术患者是安全的。

3 乳腺癌IORT研究进展

3.1 剂量探索 乳腺癌复发、转移风险与分化程度、肿瘤大小、分子分型等密切相关[20]，临床上需要根据患者的上述肿瘤生物学特征调整放射剂量。一项纳入了199例早期乳腺癌患者的研究显示，对于肿瘤直径小于1 cm的乳腺癌患者，术中予以18 Gy的电子线照射，5年复发率未见明显提高，提示对于早期乳腺癌的降剂量放疗是安全的[35]。对于耐受较差的早期乳腺癌患者，可以选择降低放疗剂量，即降低了复发风险又提高了患者的依从性。

3.2 适应性探索 研究显示，美国放疗协会制定的早期乳腺癌保乳术后部分乳腺加速放疗标准对于是否建议行IORT具有一定的参考价值[36]。也有研究采用21基因复发风险模型评估IORT治疗后的乳腺癌复发风险，发现大多数根据临床特征选择IORT的患者复发风险较低[37]。此外，术前行乳腺MRI对保乳手术是否联合IORT有一定的参考价值，有助于检出额外的病灶以制订更为有效的手术方案与放疗策略[38]。

4 小结和展望

IORT在理论上较术后放疗具有明显优势，多项临床试验结果均表明早期乳腺癌保乳手术联合IORT安全有效：对于低危患者，IORT可替代保乳术后的辅助放疗；对于高危患者，IORT可作为瘤床补量，提高放疗局控率。未来IORT的研究方向一方面在于制订个体化治疗策略，另一方面在于适应证的选择，通过分子分型及影像学预后模型的探索以明确。今后还需开展更多的前瞻性大样本临床研究，以证实低危乳腺癌患者接受IORT将具有与外照射相当的疗效且副反应发生率更低这一结论。