妊娠期妇女甲状腺功能及相关指标参考区间的建立

马付坚 杨 斌 潘春红

(广西百色市人民医院1 内分泌科，2 产科，百色市 533000，电子邮箱：c6268@163.com)

妊娠过程中母体的一系列生理变化均对甲状腺功能造成影响，而甲状腺功能紊乱可导致不良妊娠结局及后代的神经系统、智力发育异常。由于妊娠期母体的甲状腺功能水平与一般正常人群不同，因此对其甲状腺功能参考值不能采用常规的实验室标准。鉴于各地区碘摄入量有所差异，加之各实验室测定甲状腺激素的方法不同，因此以特定的实验室检测方法制定本地区妊娠各期甲状腺激素水平参考值十分必要。本研究分析5 842例不同妊娠期孕妇的甲状腺功能情况，并建立本实验室的血清游离四碘甲状腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)的参考值范围，为了解本市或本地区妊娠期妇女的甲状腺功能提供参考，从而准确并及时诊断妊娠期妇女甲状腺功能异常。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012～2018年在百色市人民医院进行常规产检的孕妇5 842例，常住地为百色市，均为单胎妊娠者，妊娠期间无服用药物史，排除妊娠前的甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症(甲减)、结节性甲状腺肿及有其他代谢性疾病者。孕妇年龄18～48(29.59± 5.36)岁，孕周为9～38(14.87±4.55)周，其中孕周≤12周(T1期，妊娠早期)3 364例，孕期13～28周(T2期，妊娠中期)2 310例，孕期>28周(T3期，妊娠晚期)168例。

1.2 甲状腺功能指标检测方法 抽取空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min分离血清，当天检测血清FT4、TSH。采用Abbott i2000 全自动化学发光分析仪，检测方法为吖啶酯化学发光法， 试剂和相应校准品均由Abbott公司提供(FT4、TSH 产品批号：06508UI00、06072UI00)， 质控品为Randox公司提供的低、中、高值3个不同水平质控血清。

1.3 甲状腺功能异常的诊断 根据2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[1](以下简称指南)中，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院范海霞课题组使用Abbott公司生产试剂检测后提供的中国孕妇血清TSH、FT4参考值范围，评估纳入孕妇的甲状腺功能。妊娠期临床甲减诊断标准：孕妇血清TSH水平>妊娠期参考值范围上限，而血清FT4水平<妊娠期参考值下限；妊娠期亚临床甲减诊断标准：孕妇血清TSH水平>妊娠期参考值范围上限，而血清FT4水平在妊娠期参考值范围内；妊娠甲亢综合征诊断：血清FT4>妊娠期参考值范围上限，TSH<妊娠期参考值下限。

1.4 妊娠期单纯性低甲状腺素血症的诊断 根据指南[1]中的诊断标准，妊娠期单纯性低甲状腺素血症定义为血清TSH水平正常，FT4水平低于参考值范围的第5或第10百分位数，其中FT4水平参照指南中范海霞课题组提供的FT4参考值范围[1]。

1.5 妊娠期血清FT4及TSH参考值范围的建立 参考指南所建议的建立妊娠期特异性血清甲状腺功能指标参考值需满足的标准，排除甲状腺相关疾病[甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症(甲减、结节性甲状腺肿等)]后，纳入TSH处在正常值范围(指南中范海霞课题组提供的参考值范围)的孕妇，采用百分位数法估计参考值范围，计算95%界值P2.5和P97.5。

1.6 统计学分析 采用 SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；非正态分布资料以中位数(四分位距)表示，组间比较采用多个独立样本比较的Kruskal-Wallis检验；计数资料以例数(百分比)表示。有P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各期孕妇甲状腺功能异常检出情况 参照指南中的标准，3 364例T1期孕妇中，检出妊娠甲亢综合征54例(1.61%)，亚临床甲减92例(2.73%)；2 310例T2期孕妇中，检出亚临床甲减检出57例(2.47%)；168例T3期孕妇中，检出亚临床甲减检出3例(1.79%)。

2.2 各期孕妇妊娠期单纯低甲状腺素血症发生情况 按照FT4水平低于参考值范围的第5百分位数的标准，T1、T2、T3期孕妇的妊娠期低甲状腺素血症发生率分别为1.81%(61/3364)、0、3.57%(6/168)；按照FT4水平低于参考值范围的第10百分位数的标准，T1、T2、T3期孕妇的妊娠期低甲状腺素血症发生率分别为9.36%(315/3 364)、26.70%(617/2 310)、8.93%(15/168)。

2.3 TSH处在正常值范围的不同时期孕妇TSH、FT4水平比较 共5 636例孕妇的血清TSH水平处在正常值范围，其中T1期3 218例，T2期2 253例，T3期165例；T1、T2、T3期孕妇TSH水平依次上升，而FT4水平依次下降(均P<0.05)。见表1。

2.4 各期孕妇血清FT4及FSH的参考值范围 纳入TSH处在正常值范围的5 636例孕妇建立FT4、TSH的95%参考区间，各期孕妇血清FT4及FSH的95%参考值范围见表2。

表1 不同时期孕妇TSH、FT4水平比较

表2 本实验室各期孕妇TSH、FT4的95%参考区间(P2.5～P97.5)

3 讨 论

妊娠期甲状腺激素代谢有其独特的特点，妊娠早期人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)分泌增高，由于hCG具有类似TSH的功能，可促进甲状腺激素合成增加，而甲状腺激素水平升高又可通过甲状腺负反馈作用使得TSH水平降低。因此，妊娠期甲状腺激素代谢与一般人群有显著差异，评估妊娠期妇女的甲状腺功能至关重要。甲减与妊娠并发症的风险增加有关，包括妊娠丢失、早产胎盘早剥、早产、低出生体重、流产和先兆子痫、新生儿死亡的风险增加[1-3]。此外，甲状腺激素在妊娠期胎儿脑组织神经元迁移和髓鞘形成过程中起到重要的生理功能，母体甲状腺激素缺乏可导致胎儿神经组织系统发育缺陷和智力发育异常[3]。1999年，一项大型病例对照研究结果表明，与母亲甲状腺功能正常的儿童相比，未经治疗的甲状腺功能减退症女性所生孩子的智商降低了7个百分点，这些儿童在7～9岁时运动技能、语言和注意力水平均有所落后[4]。我国实行强制食盐加碘政策后普通人群已基本消除碘缺乏，但是孕妇人群碘营养状态已呈下滑态势[5]，因此要高度关注孕妇人群碘营养状态，以减轻对妊娠结局以及胎儿发育的不利影响。有文献报告，亚临床甲减在妊娠人群中的检出率为3.5%～18%[6]，而本组妊娠早、中、晚期孕妇亚临床甲减的检出率分别为2.73%、2.47%、1.79%，低于上述结果。在碘缺乏地区导致妊娠期甲减的首位病因为母体甲状腺激素合成原料碘缺乏，而在中国、美国等采取食盐加碘政策的国家中导致妊娠期甲减的最常见病因则是自身免疫性甲状腺炎。有学者发现，大约1/3的亚临床甲减孕妇存在甲状腺过氧化物酶自身抗体阳性[7]，但本组资料中仅少数人进行了甲状腺过氧化物酶自身抗体检查，因此导致本组孕妇出现亚临床甲减的原因尚无法确定，需进一步研究以探讨。

妊娠期单纯性低甲状腺素血症指的是血清TSH水平正常，FT4水平低于妊娠期参考值范围的第5或第10百分位数[1]。一项研究结果显示，碘摄入充足地区孕妇单纯性低甲状腺素血症患病率为1%～2%[8]。本研究中，妊娠各期孕妇均存在一定比例的单纯性低甲状腺素血症，按照FT4水平低于参考值范围的第5百分位数的标准，各期妊娠期低甲状腺素血症发生率为0～3.57%；按照FT4水平低于参考值范围的第10百分位数的标准，则为8.93%～26.70%，高于上述研究报告的结果。妊娠期低甲状腺素血症对子代的神经发育有重要的影响，可导致子代心理和运动发育落后[9]，非语言认知延迟、表达语言延迟[10]，以及非语言智商相对低下[11]。目前尚不清楚补充左甲状腺素矫正单纯性低甲状腺素血症是否有益，因此临床中针对单纯性低甲状腺素血症的策略应以预防为主。单纯性低甲状腺素血症的相关发病机制尚未阐明，目前认为妊娠期体重、hCG及甲状腺自身免疫状态、机体铁状态，胎盘血管生成因子、碘供给的相对缺乏等一系列因素均可影响甲状腺激素代谢[6-7,12-14]，因此明确甲状腺过氧化物酶抗体状况、控制体重、确保足够的碘和铁的供给、及时诊断及治疗妊娠糖尿病对于单纯性低甲状腺素血症的预防是有好处的，从而可减轻对子代神经发育的影响。

妊娠人群血清TSH、FT4的水平与碘营养状态有关，而各地区碘的摄入量有一定差异，不同地区孕妇碘摄入可能存在差别，且不同仪器试剂及测试方法参考的检测值也不同，因此制定适合本地区的甲状腺素参考范围，对于正确判定妊娠期甲状腺状况和早期识别妊娠甲状腺疾病具有重要意义，是确保妊娠期甲状腺疾病精准治疗的基石。指南并未给出妊娠期TSH和FT4的具体参考范围，而是建议本单位或者本地区建立妊娠期特异的血清甲状腺功能指标参考值。目前，我国许多地区已建立妊娠期甲状腺功能相关指标的参考范围。因此，本研究针对我院的孕妇建立本实验的TSH、FT4参考值。妊娠早、中、晚期孕妇的血清TSH、FT4水平存在差异，分别呈上升、下降的变化趋势(P<0.05)，因此宜建立不同妊娠时期的血清甲状腺功能指标参考值。结果显示，妊娠早、中、晚期的TSH参考值范围分别为0.07～2.91 mIU/L、0.34～3.23 mIU/L、0.36～4.38 mIU/L，FT4参考值范围分别为10.15～16.52 pmol/L、9.28～15.90 pmol/L、8.55～15.14 pmol/L，与指南课题组提供的参考值有一定差别。

总之，制定本地区实验室妊娠早、中、晚期孕妇甲状腺功能相关指标的参考范围，为了解本市或本地区妊娠期妇女的甲状腺功能提供参考，可准确、及时诊断妊娠期妇女甲状腺功能异常，以便精准干预，避免不良妊娠结局的产生，对保障孕妇安全、提高儿童的智力水平具有积极的临床意义。但本研究存在局限性：由于甲状腺过氧化物酶自身抗体及抗甲状腺球蛋白抗体不作为妊娠甲功检测的常规项目，未能同步对入组孕妇进行检测，且此两项检查也不是甲亢及甲减等疾病的必要诊断条件，因此本研究未能剔除这两种自身抗体阳性的孕妇；此外，未能同时监测受检者的碘代谢情况。因此所得到的研究结论未能结合以上因素进行分析，有待进一步深入研究。