冠状动脉性心脏病患者经皮冠状动脉介入治疗后脑源性神经营养因子和肾胺酶水平变化及意义

胡中耀， 赵文艺， 丁守坤

随着近年我国人口老龄化进程加快，冠状动脉性心脏病（冠心病）发病率逐年上升［1-2］。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是冠心病治疗重要手段，可改善心肌供血、供氧状况［3］，但仍有部分患者发生主要心血管不良事件（MACE）。因此，寻找能准确评估冠心病患者PCI术后预后的生物标志物意义重大。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在神经发育及有关中枢神经系统疾病中发挥重要作用［4-5］。有研究表明，低水平BDNF与血管内炎症及冠状动脉疾病有关［6-7］。此外，BDNF水平还与认知功能障碍、抑郁症及心绞痛患者预后有关［8-10］。肾胺酶（renalase）由肾脏分泌，可调节儿茶酚胺代谢［11］。有研究表明，慢性肾脏病患者血清肾胺酶水平与其生存预后相关［12］。但目前关于血清BDNF、肾胺酶水平与冠心病患者PCI术后预后的关系尚未阐明。本研究选择接受PCI治疗的冠心病患者作为研究对象，检测其术前、术后血清BDNF、肾胺酶水平，以期为冠心病患者预后评估提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2015年5月至2016年5月在驻马店市第一人民医院接受PCI治疗的128例冠心病患者作为研究对象（冠心病组）。患者入组标准：①冠状动脉造影诊断为冠心病；②接受PCI治疗；③临床资料完整并签署知情同意书。排除标准：①预后随访失联；②有精神疾病史（精神分裂症、双向情感障碍及抑郁症等）；③伴有恶性肿瘤；④伴发急、慢性感染性疾病；⑤伴有自身免疫性疾病及血液系统疾病等；⑥术前或术后肾功能异常；⑦术后并发对比剂相关急性肾损伤。通过PASS 15软件计算样本量，Log-Rank法比较预实验高肾胺酶组与低肾胺酶组生存时间差异（高肾胺酶组、低肾胺酶组生存率分别为70%、40%，需要130例患者才能在α=0.05显著水平下获得90%把握度并检测到此差异）。研究入组12个月，随访36个月，在21例发生MACE时进行最终分析。选取同期接受冠状动脉造影检查但未接受PCI治疗的48例冠心病患者作为对照组。收集冠心病组、对照组患者年龄、性别、体质指数（BMI）、吸烟史、伴高血压、伴糖尿病、伴高脂血症、BDNF、肾胺酶、PCI术后是否服用他汀类药物及预后等资料，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 血清BDNF、肾胺酶检测

患者住院后次日晨起空腹时抽取肘部静脉血5 mL，3 500 r/min 离心 15 min，提取上层血清，-20℃冰箱中保存待验。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者血清BDNF（试剂盒购自美国R&D Systems公司）、肾胺酶（试剂盒购自武汉优尔生生命科学装备公司）水平，并于PCI术后7 d再次抽取空腹静脉血进行复检。

1.3 随访

自2015年5月21日始每月随访1次，采用复诊、电话等方式随访患者PCI术后恢复情况及有无MACE（不稳定性心绞痛、再发心肌梗死、恶性心律失常、支架内血栓形成、靶血管再次血运重建、心力衰竭等）发生等预后情况。若发生MACE，判定为预后不良。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行数据处理及分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，预后良好与预后不良患者血清BDNF和肾胺酶水平比较用独立样本t检验，冠心病组或对照组患者PCI术前、术后BDNF和肾胺酶水平比较用配对样本t检验。采用受试者工作特征曲线（ROC）评价BDNF和肾胺酶预测患者预后效能，Kaplan-Meier生存曲线比较不同肾胺酶水平患者预后。采用Cox单因素及多因素分析影响患者PCI术后预后不良的相关因素。P＜0.05定义为差异有统计学意义。

2 结果

冠心病患者PCI术前、术后血清BDNF和术前血清肾胺酶水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），术后肾胺酶水平低于对照组（P＜0.05）；冠心病患者PCI术后血清肾胺酶水平低于术前（P＜0.05），见表2。128例冠心病患者中预后良好83.6%（107/128），预后不良 16.4%（21/128），其中心肌梗死7例（33.3%），支架内血栓形成5例（23.8%），全因死亡9例（42.9%）。预后良好组与预后不良组患者血清BDNF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；血清肾胺酶水平低于预后不良组（P＜0.05），见表3。血清肾胺酶预测冠心病患者预后的ROC曲线下面积（AUC）为0.937，高于BDNF预测冠心病患者预后的AUC，差异有显著统计学意义（Z=5.627，P＜0.001），见图 1、表 4。

不同肾胺酶水平冠心病患者预后分析显示，肾胺酶＞38.96 ng/mL和≤38.96 ng/mL患者性别、BMI、吸烟史、伴糖尿病、伴高血压、伴高脂血症、冠心病家族史、伴慢性阻塞性肺疾病、伴外周动脉疾病、冠心病类型及病变支数差异均无统计学意义（P＞0.05），年龄差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。肾胺酶＞38.96 ng/mL冠心病患者平均MACE未发生时间为28.14个月（95%CI 25.11～31.17），低于肾胺酶≤38.96 ng/mL冠心病患者平均MACE未发生时间［35.31 个月（95%CI 34.54～36.09）］，差异有显著统计学意义（χ2=65.561，P＜0.001），见图 2。

表2 冠心病患者PCI术前、术后血清BDNF和肾胺酶水平变化

表3 不同预后冠心病患者血清BDNF和肾胺酶水平比较

图1 血清BDNF和肾胺酶预测冠心病患者预后ROC曲线

表4 血清BDNF和肾胺酶诊断冠心病患者预后的效能

将可能影响冠心病患者PCI术后预后不良的因素纳入Cox单因素分析，结果显示年龄、肾胺酶水平、冠心病家族史、伴慢性阻塞性肺疾病、伴外周动脉疾病与术后预后不良有关；按纳入标准α≤0.1进行Cox多因素分析，结果显示年龄、肾胺酶水平、伴慢性阻塞性肺疾病与术后预后密切相关，见表6。

3 讨论

近年来，国内外学者对心血管疾病患者预后的研究逐渐深入，越来越多生物标志物被证实与心血管病患者预后有关［13-16］。 Kaess 等［17］研究表明，血液BDNF水平与心血管疾病风险有关。还有研究表明，冠心病患者PCI术后尿液肾胺酶水平下降，可能与对比剂引起的急性肾损伤有关［18］。然而，关于冠心病患者PCI术后血清BDNF和肾胺酶水平变化与预后关系，尚未阐明。

表5 不同肾胺酶水平冠心病患者基线资料比较

图2 不同肾胺酶水平冠心病患者预后情况

本研究旨在探究血清BDNF和肾胺酶水平与冠心病患者PCI术预后的关系，以期评估冠心病患者预后，避免MACE发生；通过比较128例冠心病患者PCI术前、术后血清BDNF和肾胺酶水平发现，术后BDNF水平低于术前，但差异无统计学意义，肾胺酶水平低于术前及对照组，差异均有统计学意义，提示血清肾胺酶水平可能与冠心病治疗及预后有关，BDNF与冠心病治疗及预后无关。随访结果显示，16.4%（21/128）冠心病患者PCI术后预后不良，其中支架内血栓形成患者较多，考虑可能与患者生活、饮食习惯及服药依从性等有关；通过比较PCI术后预后不良和预后良好患者血清BDNF和肾胺酶水平发现，两组BDNF差异无统计学意义，而预后良好组肾胺酶水平低于预后不良组，差异有统计学意义，提示冠心病患者血清肾胺酶水平可能与预后关系密切，而血清BDNF水平与冠心病治疗及预后无关。通过构建血清BDNF和肾胺酶诊断冠心病患者PCI术后预后ROC曲线显示，血清肾胺酶诊断冠心病患者预后的AUC为0.937，预测效能较高，而血清BDNF预测预后的AUC为0.536，效能低，与预后无关。这与李瑞峰等［19］研究存在异议，该研究认为血清BDNF水平与冠心病患者预后关系密切。上述差异可能与样本数、个体及地域差异等有关，仍需进一步研究证实。不同肾胺酶水平冠心病患者预后分析发现，肾胺酶＞38.96 ng/mL患者平均MACE未发生时间低于≤38.96 ng/mL患者，显示冠心病患者PCI术后血清肾胺酶水平与预后密切相关；进一步Cox单因素和多因素分析显示，年龄、肾胺酶水平、伴慢性阻塞性肺疾病与冠心病患者PCI术后预后密切相关。随着冠心病患者年龄增长，身体各项机能均有所退化，动脉壁粥样硬化程度加重，因此预后不良风险增加。这与陈侃等［20］研究结果一致。此外，冠心病患者PCI术后血清肾胺酶＞38.96 ng/mL时，预后不良风险亦增加。

表6 影响冠心病患者PCI术后预后不良相关因素分析

肾胺酶在肾脏和心脏中高表达，可通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸作为辅助因子的超氧化物依赖机制，代谢儿茶酚胺和儿茶酚胺类物质［11］。目前有研究证实肾胺酶与血压调节和肾脏多巴胺调节系统有关，其缺乏可诱发交感神经张力增加和耐药性高血压［21］。还有研究证实敲除肾胺酶基因小鼠有轻度心室肥大，对心肌缺血耐受性差，发生心肌梗死概率是正常大鼠的3倍，其原因与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及其氧化酶降低有关［22］。本研究推测，肾胺酶可能通过调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸诱发MACE发生，但具体机制有待进一步研究证实。

综上所述，冠心病患者PCI术后血清肾胺酶水平与预后密切相关。检测肾胺酶水平对评估患者预后意义重大。本研究为单中心研究，研究结果说服力有限，下一步将进行多中心研究，以弥补不足。