紫珠属植物化学成分及药理活性研究进展*

2020-08-19 03:55占丽丽叶先文张敏蒙昌露陈杰李诒光江西中医药大学药学院南昌330004
江西中医药 2020年8期
关键词:二萜类化合物黄酮类

★ 占丽丽 叶先文 张敏 蒙昌露 陈杰* 李诒光(江西中医药大学药学院 南昌 330004)

紫珠属(Callicarpa L.)植物来源于马鞭草科(Verbenacea),全球约190种,主要分布在亚洲和大洋洲的热带和亚热带地区。我国有46种,广泛分布于江西、湖南、福建、广东、广西、海南等地,其中裸花紫珠、广东紫珠、大叶紫珠、紫珠叶、尖尾枫等产藏量大。紫珠首次记载于陈藏器的《本草拾遗》中,味苦,寒,具有止血、清热解毒之功效。从古至今,紫珠属植物作为重要的药用植物,在我国被广泛使用,主要用于出血症、炎症、风湿、烧烫伤及妇女闭经等多种妇科疾病等。现代药理研究表明,紫珠属植物具有抑菌、止血、抗肿瘤、保肝、抗炎、镇痛、神经保护等作用。该属植物中的裸花紫珠、广东紫珠、大叶紫珠、紫珠叶均收录于《中国药典》(2020版),多地建立了种植基地,临床所用制剂高达十几种。

化学成分是中药发挥药理作用的物质基础。文献调研可知紫珠属药用植物其化学成分组成大多不同,药理活性也有所侧重。裸花紫珠含有较多的以梓醇为母核的环烯醚萜、倍半萜,广东紫珠主要含有二萜,苯丙素类化合物,三萜、黄酮、苯乙醇苷类化合物广泛存在于紫珠属植物中。该属植物都具有止血和抗炎活性,止血常用裸花紫珠,抗炎常用广东紫珠。“云南白药,海南黑药”中的 “黑药”指的就是裸花紫珠,可见其止血功效之强。抗宫炎系列是畅销的OTC之一,足见广东紫珠具有较好的抗炎活性。通过对紫珠属药用植物进行大规模植物化学成分及药理活性归纳整理和分析,为进一步对该属植物进行开发利用提供理论依据。

1 化学成分

目前我国紫珠属植物有46种,该属植物具有多种化学成分,主要有萜类、黄酮类、苯丙素类、苯乙醇苷类等。其中萜类、黄酮类、苯乙醇苷类具有较强的生物活性而受到广泛关注。

1.1 萜类

1.1.1 单萜 环烯醚萜及环烯醚萜苷是紫珠属植物主要的单萜类成分(见表1),以往该属中的环烯醚萜苷报道较少,近年来从裸花紫珠中分离检测出许多该类成分,且多为新化合物。Wang J等[1-2]从裸花紫珠中得到四个新的环烯醚萜苷callicoside C-F(1~4)。Feng S X 等[5]从裸花紫珠中分离出四个新化合物:5"-methoxy-ampicoside(6)、6"-O-trans-caffeoylcatalpol(7)、6"-O-transferuloylcatalpol(8)、3"-methoxy-agnucastoside C(9),经鉴定是环烯醚萜苷,同时分离得到十个已知的环烯醚萜苷。

1.1.2 倍半萜 近几年,从该属植物中研究者们几乎未分离得到具有新结构的倍半萜类化合物,却从该属中首次得到多个已知化合物。李坤[10]首次从广东紫珠中分离得到四个倍半萜clovane-2β,9α-diol(23)、7,8-epoxy-1(12)-caryophyllene-9β-ol(24)、kobusone(25)、caryophyllenol- Ⅱ(26)。丁剑虹等[11]首次从广东紫珠中紫珠属中分离得到三个倍半萜类化合物(2E,6E)-10-β-D-glucopyranosyl-1,11-dihydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-diene(27)、icariside C5(28)、(3S,6E,10R)-10-β-D-glucopyranosyloxy-3,11-dihydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-1,6-diene(29)。

1.1.3 二萜 二萜类化合物广泛存在于紫珠属植物中,例如大叶紫珠、广东紫珠、杜虹花、裸花紫珠、枇杷叶紫珠、尖尾枫等。紫珠属植物的二萜类化合物多为松香烷型和半日花烷型,异右松脂烷等其他类型的二萜也有报道。9个罕见的seco-半日花烷型二萜化合物由Sun X等[13]从裸花紫珠中分离得到,同年Gao J B等[14]从珍珠枫中鉴定出9个松香烷型二萜化合物。Wang Z H等[16-17]从大叶紫珠中分离得到3个松香烷型二萜化合物,3个新的异右松脂烷型二萜化合物及4个已知的异右松脂烷型二萜化合物。Cheng H H等[19]从峦大紫珠中分离鉴定出四个具有tran-5/7环的特殊二萜化合物;Xu J等[20]从大叶紫珠中分离鉴定出一种结构新颖的螺萜化合物macrophypene A(103),以及罕见的具有过氧化桥的ent-松香烷型二萜化合物,命名为macrophypene E(62)。

1.1.4 三萜 近十年来,学者们从紫珠属中分离得到的三萜类化合物主要是齐墩果烷型和乌苏烷型的五环三萜,也曾分离出少量羽扇豆烷型的五环三萜,例如白桦脂酸(143)和白桦脂醛(144)。经检索相关文献,结果表明各研究者从裸花紫珠、大叶紫珠、广东紫珠、杜虹花、枇杷叶紫珠、全缘叶紫珠、尖尾枫,以及Callicarpa farinose Roxb. (代号“f”)等多种药用植物中分离鉴定出多种三萜化合物,推测出该属植物广泛具有三萜类化合物。

表1 萜类化合物

(续表)

(续表)

(续表)

1.2 黄酮类 黄酮是紫珠属中具有重要药效的一类化学成分,研究表明黄酮类化学成分是紫珠属植物发挥止血和抗炎作用的主要成分,许多研究者们以芦丁、木犀草素或者其他黄酮类成分作为紫珠属植物质量控制的指标性成分。紫珠属植物中报道的黄酮类化合物主要是以木犀草素或芹菜素为母核的黄酮类及黄酮醇类成分(表2)。

表2 黄酮类化合物

(续表)

1.3 苯乙醇苷类 苯乙醇苷类成分是紫珠属植物中的又一具有多种生物活性的重要成分(表3)。该类成分一般由三个部分组成:1)苷元:通常为苯乙醇及其衍生物,常在苯环3、4位具有羟基或甲氧基。2)糖单元:单糖苷的糖基为葡萄糖,苯乙醇α-OH和葡萄糖1位羟基成苷。二糖苷的糖基常在中心葡萄糖的3位连接一个鼠李糖,未见葡萄糖和芹糖相连的二糖苷。三糖苷的糖基在二糖苷基础上在中心葡萄糖6位连接芹糖或者鼠李糖,少见在二糖苷的鼠李糖2位连接芹糖。3)酰基:在中心葡萄糖4位常连接有苯丙烯酰基,主要是咖啡酰基和阿魏酰基,也有在中心葡萄糖6位连接苯丙烯酰基,例如异毛蕊花糖苷(183)。

表3 苯乙醇苷类化合物

1.4 苯丙素类 紫珠属植物中的苯丙素类成分主要是木脂素和新木脂素类,也报道出多种其他类型的苯丙素类化合物(表4)。2019年,Bi H Y等[37]从广东紫珠中得到2个新的新木脂素类化合物:(7S,8R)-3-methoxy-3',4,9-trihydroxy-4',7-epoxy-8,3'-neolignane-1'-carboxylic acid(210)、(7R,8R)-3-methoxyl-4,9-dihydroxy-3':7,4':8-diepoxyneolignan-1'-carboxylic acid methyl ester(211)。2017年,许慧等[34]从大叶紫珠地上部位分离得到10个化合物,除黄酮外还得到3个多羟基取代苯丙烯类挥发油:β-细辛醚(206)、γ-细辛脑(207)、α-细辛醚(208)。

表4 苯丙素类化合物

(续表)

1.5 其他 有报道从紫珠属中分离得到一些其他类型的化学成分(表5)。例如,Asiri S M等[38]从Callicarpa maingayi(代号“h”)中分离得到两个新的萘醌类化合物:callicarpaquinone A(237)、callicarpaquinone B(238)。除此之外还得到一些酚酸以及苯甲酸类化合物。

表5 其他类化合物

(续表)

2 药理活性

2.1 抗菌 Chung P Y等[29]从Callicarpa farinosa Roxb.中分离得到三个五环三萜类化合物:α-香树脂醇、白桦脂酸(143)和白桦脂醛(144),这些化合物对MRSA和MSSA的对照菌株和临床菌株均表现出抗菌活性,最低抑菌浓度范围为2-512 μg/mL。研究者从全基因转录组分析来阐明这三个化合物的抗菌效果,在细胞分裂中具有多种新的细胞靶点、双组分调控系统、ABC转运蛋白、脂肪酸生物合成、肽聚糖生物合成、氨酰合成酶、核糖体和β-lactam阻力路径受到影响,从而导致细菌细胞膜的不稳定,蛋白质合成受阻,细胞生长受抑制,最终导致细胞凋亡。这三个化合物针对特定的靶点表现出特异性,在各种有希望的途径中是人类宿主所不具备的,因此这些化合物可以作为可行的先导化合物来进一步探究治疗金黄色葡萄球菌感染的潜在药物。

2.2 止血 紫珠属植物大多具有止血作用,例如裸花紫珠(止血)、枇杷叶紫珠(外伤止血)、广东紫珠(收敛止血)、大叶紫珠(散瘀止血)、紫珠叶(凉血收敛止血)等。通过相关文献研究发现,紫珠属药用植物主要影响内源性凝血途径,或者同时影响内源性凝血途径、外源性凝血途径来发挥止血作用,止血活性的药效成分主要是苯乙醇苷和黄酮类。鲁合军[21]研究了大叶紫珠的止血作用,结果显示大叶紫珠水煎液高、低剂量组均能显著缩短大鼠PT、TT和APTT,增加纤维蛋白原(FIB)和血栓素B2(TXB2)含量,降低6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)水平,推测大叶紫珠通过同时影响内、外源性凝血途径,调节TXB2和6-酮-前列腺素F1a达到止血作用。余婧等[47]通过建立广东紫珠不同制备工艺提取物的指纹图谱与小鼠玻片凝血时间之比或断尾止血时间之比的相关数学模型研究了广东紫珠止血谱效关系,结果显示苯乙醇苷类成分对广东紫珠止血作用的贡献最大,其次是黄酮类成分。

2.3 保肝 Huang B等[30]从裸花紫珠中分离得到4个新的三萜皂苷和3个已知化合物,并运用MTT法对得到的7个化合物进行了D-半乳糖胺诱导肝脏毒性的保护作用研究,结果显示化合物111、112、113在浓度为10-5 M时对WB-F344大鼠肝上皮干细胞D-半乳糖胺诱导的毒性具有明显的肝保护作用,同时显示化合物111在浓度为10-5M时的保肝活性大于双环醇(临床上用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高),首次报道紫珠属植物具有保肝活性。Wang J等[1,2,6]通过体外实验表明从裸花紫珠中分离得到的化合物callicoside E(1)、callicoside F(2)、callicoside C(3)、callicoside A(16)、callicoside B(17) 对 WBF344大鼠肝上皮干细胞D-半乳糖胺诱导的毒性具有明显的肝保护作用。

2.4 神经保护 Xu J等[20]对分离得到的化合物进行神经突生长的生物测定实验,结果显示3-oxoanticopalic acid(42)、macrophypene E(62)、abieta-8,11,13,15-tetraen-18-oic acid(63)、calliphyllin(94)、14α,18-dihydroxy-7,15-isopimaradiene(95)、17-acetoxy-16β-hydroxy-3-oxo-ent-kaurane(96)、ent-16α,17-dihydroxykauran-3-one(97)和 macrophypene A(103)均表现出增强PC12细胞NGF介导的神经突生长的活性,其中化合物3-oxoanticopalic acid(42)对PC12细胞NGF介导的神经突生长的促进作用最为显著,表明这些具有生物活性的二萜类化合物有利于神经退行性疾病、老年痴呆症和其他神经系统疾病药物的研制。陈铃等[45]研究了裸花紫珠对记忆障碍小鼠神经元的保护作用,通过造模对小鼠海马区和齿状回神经元细胞造成较严重的损伤,给药裸花紫珠片后可以改善小鼠海马区和齿状回神经元细胞受到的损伤。

2.5 改善记忆 林朝展等[44]通过避暗试验、跳台试验、脑组织生化指标测定试验相结合的方式,验证了枇杷叶紫珠苯乙醇苷类化合物中、高剂量对于多种原因引起的记忆障碍均具有改善作用。陈铃等[45]研究了裸花紫珠改善小鼠学习记忆障碍作用,试验发现裸花紫珠通过改善小鼠获得、巩固、再现记忆来提高小鼠的学习记忆能力,同时试验结果显示裸花紫珠能显著降低Ach E和MDA含量,提高SOD活性来提高小鼠抗氧化能力,显著升高抗炎因子IL-4、IL-10、TGF-β1的含量,降低促炎因子TNF-α和IL-1β的含量,推测出裸花紫珠通过抗氧化、抗炎共同发挥作用来改善小鼠学习记忆能力。

2.6 抗肿瘤 Feng S X[5]采用MTT法测定了裸花紫珠中分离得到的化合物对人宫颈癌Hela细胞和卵巢癌HeyA8细胞的细胞毒活性,结果显示3"-methoxy-agnucastoside C(9)、10-O-(E)-pcoumaroylgeniposidic acid(10)、agnucastoside C(13)、nudifloside、linearoside对人宫颈癌Hela细胞株具有细胞毒活性,其半抑制浓度分别是25.3、48.1、17.3、38.3、28.2μM,agnucastoside C(13) 对 卵巢癌HeyA8细胞株具有细胞毒活性,半抑制浓度值为 35.5 μM。Lam D T等[22]从大叶紫珠中分离得到多个化合物,其中化合物ent-7α,16β,17,18-tetrahydroxykaur-15-one(98)、3β-acetoxyurs-12-ene-11-one-12-ol(122)、ent-1β-acetoxy-7α,14β-dihydroxykaur-16-en-15-one、3β-acetoxy-11α,13β-dihydroxyolean-12-one和 ursolic acid(124)对人癌细胞HepG-2, LU-1和MCF-7表现出潜在的细胞毒活性,其半抑制浓度范围是0.46±0.21μM到 18.14±0.33μM,化 合 物 spinasterol对 HepG-2和MCF-7的细胞毒活性其半抑制浓度分别是14.17±0.21和 5.72±0.42μM。

2.7 抗炎 Wang X等[12,16-17]用MTT法测定了大叶紫珠中分离的二萜化合物对脂多糖活化的RAW 264.7巨噬细胞NO的产生具有抑制作用,callicapene M3(30)、callicapene M4(31)、callicapene M5(32) 的IC50值分别是48.15、46.31、38.72μM,callicapoic acid M3(78)、callicapoic acid M4(79)、callicapoic acid M5(80)的抑制率为34.47-40.13%,7α-hydroxysandaracopimaric acid(89)和 8(14),15-sandaracopimaradiene-7α,18- diol(90)的抑制率为40.23-46.78%。Sun X等[13]研究发现其分离得到的9个二萜类化合物均对脂多糖诱导的小胶质细胞BV-2 NO的产生具有抑制作用,并利用分子对接技术研究了NO抑制某些生物活性化合物的可能机制,揭示了生物活性化合物与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)蛋白的相互作用。

2.8 其他作用 研究表明,紫珠属植物除以上药理作用外还具有多种药理作用,Gao J B等[14]为探索珍珠枫对免疫介导性疾病的潜在治疗靶点,测定了从该植物中得到的化合物对13种激酶酶的抑制活性,结果表明8个化合物脾络氨酸激酶具有中度抑制作用,18-hydroxydehydroabietic acid和(4R,5R,10S)-18-acetoxyabieta- 8,11,13,15-tetraen-19-oic acid的半抑制浓度分别是7.2、10.7μM。焦杨等[46]研究了马鞭草科多种植物的抗补体活性,实验数据表明尖尾枫水提物及醇提物在经典途径和旁路途径均呈现出一定程度的抗补体活性。Zhou Z等[32]采用Born法测定了裸花紫珠中6个单体化合物的抗血小板聚集活性,结果显示化合物2α,3α,19α,23-tetrahydroxyurs-12,20(30)-dien-28-oic acid(140)、2α,3α,19α-trihydroxyurs-12-en-28-oic acid-28-O-β-D-xylopyranosyl(1→2)-β-D-glucopyranoside(141)对ADP诱导的血小板聚集具有显著抑制作用,半最大效应浓度分别是9.48μM、25.31μM,同时在溶血实验中并不出现溶血作用,其他4个化合物未表现出抗血小板活性。据报道齐墩果酸、熊果酸等均能抑制血小板聚集,可推测裸花紫珠中三萜化合物可能是抗血小板聚集的活性成分,故可认为裸花紫珠不仅能止血还能化瘀。

3 结语

紫珠属植物资源丰富,具有多种化学成分和显著的生物活性。许多化学成分其结构与生物活性具有一定的联系,例如二萜类化合物大多显示细胞毒活性,同时具有抗癌活性[22],在很多重大疾病方面有很大的治疗效果,因此得到细胞毒性适中的二萜类化合物很有必要;苯乙醇苷类成分具有神经保护、改善记忆等作用,在治疗老年痴呆症等疾病方面具有很大的空间,同时还具有止血作用。随着研究的不断深入,国内外学者从该属植物中得到很多具有生物活性的化合物,然而目前的研究还不足以完全研究清楚该属植物的化学成分以及生物活性,例如单萜、倍半萜、苯乙醇苷类等成分得到的还很少,很多药理机制还没研究透,因此还需要学者们不断进行探索。目前市场上还是以广东紫珠、裸花紫珠、大叶紫珠及紫珠叶为原料开发出各类产品,例如以广东紫珠为君药的抗宫炎片和抗宫炎胶囊,由裸花紫珠一种药材制成的裸花紫珠片、裸花紫珠分散片、裸花紫珠栓、裸花紫珠合剂、裸花紫珠胶囊以及裸花紫珠颗粒,以大叶紫珠及其提取物作为主要成份的三七血伤凝胶囊、紫地宁血散,以紫珠叶为主要成分的痔炎消颗粒、11号止血粉和妇炎灵胶囊等。该属的其他植物目前研究和利用相对较少,因此该属植物资源的开发利用具有很大的潜力。

猜你喜欢
二萜类化合物黄酮类
手性磷酰胺类化合物不对称催化合成α-芳基丙醇类化合物
益母草中的1个新二萜苷
结构改造制备抗菌和抗肿瘤的姜科二萜衍生物
MS-DAIL联合MS-FINDER鉴定中药黄酮类化合物
保健酒中非法添加一种西地那非类化合物的确证
HPLC法同时测定白梅花中6种黄酮类成分
一锅法合成苯并噁唑类化合物
光敏氧化制备抗癌及保肝的二萜衍生物
石岩枫中两个新的木脂素类化合物
北极真菌Eutypellasp.D-1中海松烷二萜类化合物的研究