SART3基因的研究进展

戴雨薇 毛若卉 严伟亢 徐云涛 郑国湾

【摘 要】T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3（SART3）是一类从鳞状细胞癌中识别出的肿瘤自身抗原，在许多恶性肿瘤细胞系中均有表达，并能特异性诱导HLA限制性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）产生杀瘤作用。本文就SART3基因的结构、分布及其功能、与肿瘤的关系、肿瘤免疫应用等方面进行简要综述并提出展望，以期SART3能更好地应用于临床治疗。

【关键词】SART3;肿瘤;免疫治疗

【中图分类号】R730【文獻标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）08-24--01

T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3（squamouscellcarcinomaantigenrecognizedbyT-cells3，SART3）是近年来从鳞状细胞癌中识别出的能在多种肿瘤中表达的肿瘤自身抗原，在许多恶性肿瘤细胞系中均有表达，并能在肿瘤排斥反应中起相关作用——激活机体的细胞免疫系统，活化CTL特异性地识别并杀伤表达SART3的肿瘤细胞。该抗原已被报道在多种癌症的免疫治疗中有效，有望作为一种重要的肿瘤排斥抗原，成为肿瘤免疫治疗的“通用工具”。现综述SART3基因及其表达的抗原蛋白的研究进展。

1 SART3基因的结构及其分布

人类SART3基因（hSART3）染色体上的定位为12q23.3，外显子计数为20，有17个转录本、250个直向同源物，39186个碱基，取向负链。SART3基因编码的蛋白质是一种肿瘤排斥抗原，由963个氨基酸残基组成，分子量为110kDa，该蛋白质在N端含有半四肽重复序列，在C端附近含有两个RNA识别基序。在广泛的哺乳动物蛋白质数据库搜索中，我们确定了SART3蛋白序列，这些蛋白质与酵母细胞的Prp2相关，可能涉及U4/U6snRNP组装和（或）再循环。

SART3抗原在所检测的所有恶性肿瘤细胞系和大多数不同组织类型的肿瘤组织的细胞核中均有表达。在大多数增殖细胞（包括正常细胞和恶性细胞）的胞浆中也有表达，但在正常组织中不表达，睾丸和胎肝除外。

该基因存在于真核生物的共同祖先中：小家鼠的SART3基因与hSART3有83.25%的同源性;鸡SART3基因与hSART3有72.45%的同源性;斑马鱼SART3基因与hSART3有64.72%的同源性。尚未发现可用于SART3基因旁系同源物的数据。

2 SART3基因的功能

①诱导HLA限制性肿瘤特异性CTLSART3的两个衍生肽（SART3109-118和SART3315-323）可以从大多数不同组织类型的癌症患者中诱导HLA-A24限制性CTL，60%的日本受试者、20%的白人受试者和12%的非洲受试者中发现了HLA-A24等位基因。此外，最近还发现了SART3的三个表位肽，它们可以诱导不同HLA-A2亚型癌症患者的HLA-A2限制性CTL，40%的日本受试者、50%的白人受试者和24%的非洲受试者中发现了HLA-A2等位基因[2]。

②参与mRNA剪接调控在真核生物中，转录和mRNA的处理是紧密耦合的，两者都受到染色质动态分解和重组的调控，SART3蛋白作为一种循环因子和RNA结合蛋白，通过促进抗U4/U6snRNP的形成，协助前mRNA剪接。

③参与HIV-1基因表达和病毒复制SART3蛋白具有增强人类免疫缺陷病毒I型（HIV-1）Tat蛋白的反式激活活性，且是一种有效的雄激素受体（AR）结合蛋白，以NRbox依赖的方式与AR结合，抑制AREs介导的报告基因的表达从而抑制AR活性，通过去除NR-box可以消除这种抑制作用。

④参与调控造血研究发现SART3的mRNA和蛋白质在所有CD34+细胞群中均有表达，但随着细胞开始循环并发展为成熟的造血细胞（即CD14+、CD16+或CD36+细胞），SART3在microRNA-124（mir-124）与SART3的3′-非翻译区（3′UTR）的相互作用下开始下调，提示SART3在HSCs/HPCs的调节中起作用。

3 SART3基因与肿瘤的关系

3.1 SART3的表达与肿瘤的恶性程度相关

3.1.1 SART3与脑肿瘤

在病死率最高的成人肿瘤之中，脑恶性肿瘤独占一席之位，有效数据表明，在全球范围内，原发恶性脑肿瘤的发病率呈逐年递增态势，且其预后极差。同时大多数脑肿瘤为快速致死，其五年的生存率仅约为33%。KumikoMurayama等人[1]通过免疫印迹法检测了SART3抗原在34例脑肿瘤细胞株和组织中的表达，并进行了CTL的测定，研究表明SART3抗原编码的肿瘤抗原表位可以诱导CTLs在所有胶质瘤细胞株（表达比例为100%，18/18）和大多数被检测的脑肿瘤细胞中（表达比例为91%，31/34）表达。

3.1.2 SART3与口腔癌

Fukuda等人[2]研究了SART3抗原在口腔癌组织中的表达，并报道了SART3衍生肽可用于口腔癌患者的特异性免疫治疗。该研究表明，SART3抗原在所有口腔癌细胞系（表达比例为100%，6/6）和大多数口腔癌组织的胞浆和胞核中（表达比例为81%，25/31）均能检测到，相反，这种抗原在口腔良性肿瘤和口腔正常组织样本中检测不到，这些结果与Yang等人的报道一致。在TNM分级中，早期癌症组（I期和II期）和晚期癌症组（III期和IV期）中的SART3抗原的表达比例分别为81%（13/16）和73%（11/15）。

3.1.3 SART3与乳腺癌

YSuefuji等人[3]的研究结果显示，SART3抗原编码的肿瘤抗原表位能够诱导CTLs在所有乳腺细胞系和大多数乳腺肿瘤中的胞浆（表达比例为70%，28/40）及细胞核（表达比例为75%，30/40）中均有表达。相反，这种抗原在非肿瘤性乳腺组织样本中检测不到。SART3抗原在Ⅰ期和Ⅱ期标本的胞浆中表达比例分别为78.3%（18/23）和82.6%（19/23），而Ⅲ期和Ⅳ期的表达比例分别为58.8%（10/17）和64.7%（11/17）。

3.1.4 SART3与骨肉瘤

骨肉瘤是一种常见的非造血系统骨恶性肿瘤，来源于软组织或骨组织中，可产生类骨质及骨质的间质细胞。其发病率约占骨原发恶性肿瘤的40%，且发病原因较为复杂。患者的病灶多位于四肢骨的干骺端，其致死率及远处转移率较高。NaotakeTsuda等人[4]的研究表明，在100%的骨肉瘤细胞系（20/20）、50%的肌肉骨骼肿瘤组织标本（16/32）和67%的骨肉瘤组织（6/9）中检测到SART3蛋白。

3.2 SART3基因参与肿瘤发生的机制

缺氧是许多实体肿瘤的共同特征，有利于肿瘤的进展和获得性耐药，低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和肿瘤抑制蛋白p53是在许多细胞通路对缺氧反应起主要作用的转录因子。研究发现，SART3可以调节缺氧条件下p53和HIF-1α的串扰，从而促进肿瘤细胞存活[5]。SART3的表达可以使常氧和缺氧状态下的HIF-1α升高，由此促进肿瘤血管的增生，为肿瘤细胞在相对缺氧状态下提供能量，同时，癌细胞中的CMYC显著下调，抑制了坏死性细胞死亡，这可能是癌细胞在有限能源条件下生存的一种策略。LindeDeTroyer等人[6]通過研究发现，应激诱导的lncRNALINC02657，我们称之为LASTR，可以通过调节U4/U6循环因子SART3的活性来促进癌细胞增殖。

SART3基因在以下两种肿瘤中的机制又有所不同。在黑色素瘤中，我们发现SART3抑制了白细胞介素-8（IL-8）的表达和分泌，而在其他癌症类型中没有（除了非小细胞型肺癌），而IL-8在黑色素瘤的发生和转移中起着重要的作用，能使肿瘤细胞侵袭能力增强。

在肺癌中，miR-34a可以通过靶向细胞周期调控因子CDK4/6和抗凋亡因子BCL-2，以及Wnt、TGF-β和Notch信号等调控途径发挥抑瘤作用。SART3的两个RNA识别基序（RRMs）参与和前miR-34a的特异性结合。在非小细胞型肺癌中，SART3过表达能促进肺癌细胞miR-34a的生物合成，下调miR-34a靶基因CDK4/6，导致G1期细胞周期停滞，从而产生抑癌作用，这与其他癌症中将SART3描述为抗原的报道不同，这表明，SART3的功能是多样的，尚未完全了解，有待进一步的研究[7]。

4 SART3抗原肿瘤免疫应用

近年来，免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗之后最有前景的癌症治疗策略，被称为肿瘤治疗的“第三次革命”，主要方法为免疫检查点封锁、嵌合抗原受体（CAR）T细胞过继免疫、治疗性肿瘤疫苗等。实验证明，从SART3109-118和SART315-323抗原中得到的某些肽段能诱导外周血单核细胞（PBMCs）中HLA-A24和HLA-A2限制性、肿瘤特异性CTL，产生细胞毒作用[2-5]。这些肽是高效免疫刺激剂，可通过抗原提呈细胞来诱导活化T细胞，产生肿瘤特异性CTL，并使其产生大量IFN-γ，其诱导的HLA限制性CTL活性能被抗HLA-Ⅰ抗体和抗CD8抗体所抑制[4]。因此，SART3抗原及其多肽可作为HLA-A24+或HLA-A2+癌症患者特异性免疫治疗的合适分子。

5 结语

SART3基因编码的RNA结合蛋白是一种肿瘤自身抗原，功能广泛，不仅在mRNA剪接调控、HIV-1基因表达和病毒复制等方面起重要作用，还能诱导癌症患者的HLA限制性肿瘤特异性CTL产生杀瘤作用，关于其在肿瘤中的具体调节通路方面仍有许多亟待解决的问题。近些年来，较多的研究显示SART3在正常组织和癌组织中的表达差异有望成为癌症诊疗的潜在生物标记物，为未来的癌症治疗奠定基础并提供新思路，同时也待更多相关临床研究的支持。

参考文献

Murayama K， Kobayashi T， Imaizumi T， et al. Expression of the SART3 tumor-rejection antigen in brain tumors and induction of cytotoxic T lymphocytes by its peptides[J]. J Immunother， 2000，23（5）：511-518.

Fukuda K. Expression of the SART3 Antigens in Oral Cancers[J]. Kurume Med J， 2001， 48（1）：55-58.

Suefuji Y， Sasatomi T， Shichijo S， et al. Expression of SART3 antigen and induction of CTLs by SART3-derived peptides in breast cancer patients[J]. Br J Cancer， 2001，84（7）：915-919.