米氮平联合氟伏沙明治疗脑卒中后抑郁的效果及对患者5-HT、mTOR的影响

王先岳， 吴竹兵

舟山市普陀区人民医院神经内科(浙江舟山 316100)

脑卒中后抑郁是脑卒中患者常发生的并发症，根据流行病学研究发现，脑卒中后抑郁患者发病在脑卒中患者中占20%～60%，被称为情感障碍性疾病，对患者的生活质量产生严重的影响，对患者神经功能恢复有抑制作用[1]。目前临床中采用5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取抑制剂治疗脑卒中后抑郁，其中包括氟伏沙明，通过对突触前膜选择性抑制促进5-HT再摄取，其不具有镇静、兴奋等作用，对单胺氧化酶影响较小[2]。米氮平属于中枢突触前膜α2受体拮抗剂，能够有效地改善患者抑郁症状，但是患者在用药过程中容易出现体重、食欲增加等不良反应。有研究指出，5-HT水平的高低与抑郁严重程度有关[3]。雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是抗抑郁药最有效的作用靶点[4]。本研究旨在研究米氮平联合氟伏沙明治疗脑卒中后抑郁的效果及对患者5-HT、mTOR的影响,为其临床应用提供数据参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月至2018年5月在我院就诊的脑卒中后抑郁患者80例，男38例，女42例，年龄35～68岁，平均(50.8±10.5)岁。按照随机数字法分为联合组和米氮平组，各40例。联合组男19例，女21例，平均年龄(50.6±10.4)岁；米氮平组男19例，女21例，平均年龄(50.5±10.3)岁。两组患者在性别比例、平均年龄等一般资料比较，差异无统计意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：所有患者均符合第3版《中国精神障碍分类与诊断标准》有关脑卒中后抑郁的诊断标准；所有患者均经过CT/MRI影像学检查有脑卒中病史；生命体征稳定患者。

排除标准：对本研究药物过敏患者；意识障碍患者；精神异常患者；伴有肝肾等重要器官损伤患者；痴呆、失语患者。本研究患者及其家属均知情，签署知情通知书。

主要药物：米氮平片(山西康宝生物制品股份有限公司，批准文号：国药准字H20080101)；马来酸氟伏沙明片(Mylan Laboratories SAS公司生产，批准文号：注册证号H20160193)；酶联免疫吸附试验试剂盒(杭州博日科技有限公司提供)。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 米氮平组患者给予米氮平片口服治疗，患者初始剂量为15 mg/d，在1周内剂量加至30 mg/d，每晚服用。联合组在米氮平组基础上给予马来酸氟伏沙明片治疗，患者初始剂量为50 mg/d，在1周内剂量加至100～150 mg/d。两组患者连续治疗6周。

1.2.2 5-HT、mTOR水平检测 采集每例患者清晨空腹血液标本，使用转速为1 000 r/min的离心机，离心半径为10 cm，离心处理20 min，分离血清，放入洁净的EP试管中，在-20 ℃环境中保存、待用。采用酶联免疫吸附试验检测患者5-HT、mTOR水平。

1.2.3 HAMD、NIHSS评分评估 采用汉密尔顿焦虑量表(HAMD)评估患者抑郁状况，其评估标准：严重抑郁症>35分；中度抑郁21～35分；轻度抑郁症8～20分；正常<8分。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者神经功能，由专业的康复科医师完成。主要评估的内容包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍及忽视症11项内容，>16分表示患者严重功能不全，<6分表示患者预后良好。分数越高，说明患者神经功能缺损越严重。

1.2.4 ADL、睡眠质量评分评估 采用ADL量表评估患者日常生活活动能力，总计100分。良>60分，表示患者有轻度功能障碍，需要专业人员给予帮助；中41～60分，表示患者有中度功能障碍，需要专业人员给予极大帮助；差21～40分，表示患者有重度功能障碍，大部分的日常生活需要专业人员服侍；极差<20分，患者日常生活已经完全依赖专业人员。采用匹兹堡睡眠质量指数评估患者睡眠质量，主要包括睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍和日间功能五方面内容。睡眠正常为0分，睡眠严重障碍为3分。总分越低说明患者的睡眠质量越好。

1.2.5 治疗效果统计 患者治疗效果主要包括痊愈、显效、有效和无效。其评估标准：痊愈，患者HAMD、NIHSS减少≥75%，患者精神症状完全消失；显效，患者HAMD、NIHSS减少≥50%，患者精神症状显著改善；有效，患者HAMD、NIHSS减少≥25%，患者精神症状部分改善；无效，患者HAMD、NIHSS减少<25%，患者精神症状无变化。治疗有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.2.6 不良反应率统计 观察两组患者治疗过程中出现的不良反应，主要包括恶心呕吐、口干、便秘、嗜睡等，及时调整患者用药剂量，统计不良反应率。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析，其中计数资料采用百分率描述，组间比较采用2检验，计量资料采用进行描述，治疗前后比较采用重复测量资料，做重复测量方差分析，两组间比较采用实施独立样本t检验，P<0.05说明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 米氮平联合氟伏沙明对患者5-HT、mTOR的影响 联合组和米氮平组两组患者治疗前5-HT、mTOR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后5-HT、mTOR水平高于两组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后5-HT、mTOR水平高于米氮平组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后5-HT、mTOR水平比较

2.2 米氮平联合氟伏沙明对患者HAMD、NIHSS评分的影响 联合组和米氮平组两组患者治疗前HAMD、NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后HAMD、NIHSS评分低于两组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后HAMD、NIHSS评分低于米氮平组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后HAMD、NIHSS评分比较 分

2.3 米氮平联合氟伏沙明对患者ADL、睡眠质量评分的影响 联合组和米氮平组两组患者治疗前ADL、睡眠质量评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后ADL评分高于两组治疗前，睡眠质量评分低于两组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后ADL评分高于米氮平组治疗后，睡眠质量评分低于米氮平组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后ADL、睡眠质量评分比较 分

2.4 米氮平联合氟伏沙明对患者治疗效果的影响 联合组治疗有效率为92.50%，高于米氮平组治疗有效率75.00%，差异有统计学意义(2=4.699，P=0.030)。见表4。

表4 两组患者治疗后治疗有效率比较 例(%)

2.5 米氮平联合氟伏沙明对患者不良反应的影响 两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(2=0.092，P=0.762)。见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

脑卒中后抑郁患者主要表现为思维迟钝、意志活动减退、认知障碍等，大部分患者还伴有睡眠障碍、食欲下降等，是导致脑卒中复发的关键原因[5]。脑卒中后抑郁发病较为复杂，大部分专家认为缺血性病变对患者情绪有关神经环路产生损害，损伤了5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺等神经元，导致其水平急剧下降，引发抑郁[6-7]。

5-HT是一种重要的吲哚胺类神经递质，水平降低会导致患者抑郁发生，研究指出，脑卒中后抑郁发生后会导致环境中脑组织损伤，导致5-HT和去甲肾上腺素神经元及其通路受累，在机体中的水平降低[8-9]。5-HT神经元主要发源于脑干，5-HT通路通过脑干向大脑皮质延伸形成细小分支，脑卒中发生会破坏5-HT神经元通路，促进局部血管活性物质释放，组织发生变性坏死，抑制神经递质水平，引发患者抑郁[10-11]。mTOR属于非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对蛋白质翻译有调控作用，通过对营养、能量、生长因子进展整合，调控多种细胞外信号，促进蛋白质合成，提高突触的可塑性[12-13]。申龙燮等[14]研究指出，mTOR是治疗抑郁症的潜在靶点，有助于改善患者临床症状。本研究结果显示，两组治疗后5-HT、mTOR水平高于两组治疗前，说明脑卒中后抑郁会导致5-HT、mTOR水平降低。与安影丹等[15]研究结果保持一致。联合组治疗后5-HT、mTOR水平高于米氮平组治疗后，说明米氮平联合氟伏沙明能提高患者5-HT、mTOR水平。

脑卒中后抑郁与大脑损害5-HT、去甲肾上腺素系统损伤有紧密的联系，米氮平通过中枢5-HT受体起到调节5-HT功能的作用[16-17]。易湛苗等[18]研究指出，氟伏沙明能够提升突触间隙中5-HT水平，在治疗精神分裂、强迫症等精神疾病方面效果显著。本研究结果显示，两组治疗后HAMD、NIHSS评分低于两组治疗前，联合组治疗后HAMD、NIHSS评分低于米氮平组治疗后，说明米氮平联合氟伏沙明能够改善患者抑郁症状，提高患者神经功能。研究指出，米氮平能有效改善患者HAMD评分，与本研究结果保持一致，米氮平具有双重作用，通过H1受体发挥拮抗功能，同时改善患者睡眠[19]。本研究结果证实，联合组治疗后ADL评分高于米氮平组治疗后，睡眠质量评分低于米氮平组治疗后，说明米氮平联合氟伏沙明能提高患者日常生活活动能力，改善睡眠质量。氟伏沙明抗抑郁作用引起广泛关注，在调节胞外钙内流，控制5-HT、去甲肾上腺素摄取方面效果突出[20]。本研究结果显示，联合组治疗有效率为92.50%高于米氮平组治疗有效率75.00%。说明米氮平联合氟伏沙明能提高患者治疗有效率。

综上所述，米氮平联合氟伏沙明治疗脑卒中后抑郁效果显著，能够提高患者5-HT、mTOR水平，改善患者抑郁、睡眠质量，提高其神经功能、日常生活活动能力，促进患者早日康复。