碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染死亡风险预测模型的建立及其对患者预后的预测价值研究

刘小婷，杨欢，姚红，任小婵，罗选娟，王小闯

本研究创新之处：

本研究依据多因素Logistic回归分析结果将碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）感染死亡的危险因素赋予一定权重，并建立了CRKP感染死亡风险预测模型，为临床预测CRKP感染患者死亡提供了有效的预测工具。

本研究不足之处：

（1）不同预后的CRKP感染患者多器官功能障碍综合征（MODS）发生率存在较大差异，但本研究并未进行MODS严重程度分级比较，有待进一步深入探讨。（2）本研究仅收集了一家医院近2年的患者资料，纳入的影响因素多是基于既往研究结果及专家建议，资料全面性及样本代表性并不理想。

碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）是指对亚胺培南、美罗培南及厄他培南中任一种碳青霉烯类抗生素耐药的超级革兰氏阴性肺炎克雷伯菌，是引起院内获得性感染死亡的主要原因之一。近年来由于抗生素的过量暴露、检测水平的提升等，CRKP检出率及院内感染率、细菌耐药率逐年增加。2014—2016年全国细菌耐药监测网数据显示CRKP 3年检出率为6.1%、8.8%、3.2%，仅次于大肠埃希菌的检出率［1］，且肺炎克雷伯菌对亚胺培南及美罗培南的耐药率均＞15%［2］，给临床抗感染治疗带来极大困难，患者治疗失败率及死亡率显著增加。据近年数据统计，CRKP感染后死亡率为20%～70%，而导致CRKP感染死亡的因素众多，但目前研究多基于众多风险指标的单因素或多因素分析［3-5］，对于感染后死亡的预测尚未建立统一的评分标准，从而难以客观评估患者的死亡风险以及有效的个体化治疗方案。为此，本研究分析了西安交通大学第二附属医院2017年1月—2019年4月收治的CRKP感染患者的临床资料，建立死亡风险评估模型，探讨导致CRKP感染患者死亡的危险因素，以期早期预测患者死亡风险，及早给予干预措施，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2019年4月西安交通大学第二附属医院收治的199例CRKP感染患者。纳入标准：年龄＞18周岁；病历资料完整；符合CRKP诊断标准。对于符合纳入标准的患者在入组后多次发生多重耐药菌感染的只分析其首次感染；多次住院患者只记录研究期间首次感染CRKP时的住院情况和出院时的结局。排除标准：入院前已感染CRKP；感染CRKP后未接受治疗即死亡；医疗失误所致死亡。

1.2 方法

1.2.1 回顾性收集患者相关资料 （1）统计患者CRKP感染标本来源、科室分布情况、药敏试验结果；（2）一般资料：年龄、性别、住院天数、入ICU时间、离院时是否死亡；（3）基础疾病：高血压、糖尿病、慢性肾脏病、冠心病、慢性肺部疾病、脑血管意外、实体或血液系统肿瘤、自身免疫性疾病；（4）入院前治疗情况：放化疗、激素治疗、碳青霉烯类；（5）住院期间并发症：急性肾衰竭、呼吸衰竭、多器官功能障碍综合征（MODS）、感染性休克、低蛋白血症；（6）有创治疗情况：机械通气情况、导尿情况、胃肠营养情况；（7）初始治疗（3 d）后血生化指标及体温：血生化指标包括白细胞计数、肌酐、白蛋白、凝血酶原时间、降钙素原、乳酸；（8）入院后治疗情况：支持性治疗（使用镇静药、使用强心类药物、使用血管活性药物、使用抑酸类药物、使用化痰类药物、使用平喘类药物、使用免疫增强类药物、使用止血类药物、使用利尿剂、使用激素类药物、使用抑制胰酶活性药物、胃肠减压、连续肾脏替代治疗、输血、输白蛋白、使用抗凝药物、支气管肺泡灌洗）、经验性抗感染（感染灶引流）、感染后72 h液体出入量；（9）其他：长期间断住院、初始治疗后急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、初始治疗后序贯器官衰竭估计评分（SOFA）、初始治疗后格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、住院总费用。

1.2.2 分组及建模方法 将2017年1月—2018年12月收治的患者作为建模组（n=138），2019年1—4月收治的患者作为验证组（n=61）。将建模组的患者依据离院时死亡情况分为存活亚组、死亡亚组，分别为104例和34例。比较存活亚组和死亡亚组患者一般资料、基础疾病、入院前治疗情况、住院期间并发症、有创治疗情况、初始治疗（3 d）后血生化指标及体温、入院后治疗情况等。为纳入更多的死亡相关因素，将单因素分析所得指标（P＜0.200）进一步纳入多因素Logistic回归分析，对差异有统计学意义（P＜0.05）的指标取其偏回归系数（β值）建立回归方程，即CRKP感染死亡风险预测模型=风险因素1×β1+风险因素2×β2+……+风险因素X×βX，并将CRKP感染死亡风险预测模型在建模组和验证组患者中进行Hosmer-Lemeshow（H-L）检验，观察模型预测结果与实际情况的符合程度。

分别绘制CRKP感染死亡风险预测模型预测建模组及验证组患者发生死亡的受试者工作特征（ROC）曲线，找出最佳截断值，记录ROC曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度、约登指数。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，方差齐性时两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。CRKP感染患者发生死亡的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。采用AUC评价CRKP感染死亡风险预测模型对CRKP感染患者死亡的预测价值。

2 结果

2.1 患者情况 建模组中男99例（71.1%），女39例（28.3%）；平均年龄（64.1±20.1）岁；死亡率为24.6%（34/138）。验证组中男40例（65.6%），女21例（34.4%）；平均年龄（61.2±18.3）岁；死亡率为24.6%（15/61）。

建模组中74例（53.6%）为医院感染，64例（46.4%）为社区获得性感染；标本来源主要为痰液（67.9%）、引流液（10.1%）、血液（9.4%）；科室分布主要为ICU（39.1%）、呼吸内科（16.7%）、神经外科（13.0%）；药敏试验结果显示：CRKP对替加环素、多西环素、米诺环素耐药率＜20%，除黏菌素全敏感外，其余抗生素耐药率均在90%以上（见表1～3）。

2.2 建模组患者发生死亡的单因素分析 存活亚组与死亡亚组患者住院期间急性肾衰竭发生率、住院期间呼吸衰竭发生率、住院期间MODS发生率、初始治疗后凝血酶原时间、初始治疗后降钙素原时间、初始治疗后APACHEⅡ评分≥14分发生率、初始治疗后SOFA≥13分发生率、初始治疗后GCS评分≤10分发生率、镇静药使用率、强心类药物使用率、血管活性药物使用率、抑酸类药物使用率、利尿剂使用率、激素类药物使用率、抑制胰酶活性药物使用率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；存活亚组与死亡亚组患者年龄、性别、住院天数、入ICU时间、高血压发生率、糖尿病发生率、慢性肾脏病发生率、冠心病发生率、慢性肺部疾病发生率、脑血管意外发生率、实体或血液系统肿瘤发生率、自身免疫性疾病发生率、长期间断住院率、入院前放化疗率、入院前激素治疗率、入院前碳青霉烯类治疗率、住院期间感染性休克发生率、住院期间低蛋白血症发生率、机械通气情况、导尿情况、胃肠营养情况、初始治疗后白细胞计数、初始治疗后血肌酐、初始治疗后白蛋白、初始治疗后体温、初始治疗后乳酸、化痰类药物使用率、平喘类药物使用率、免疫增强类药物使用率、止血类药物使用率、胃肠减压使用率、连续肾脏替代治疗率、输血率、输白蛋白率、抗凝药物使用率、支气管肺泡灌洗率、感染灶引流率、感染后72 h液体入量、感染后72 h液体出量、住院总费用比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

表1 建模组患者CRKP感染标本来源（n=138）Table 1 Source of CRKP infection specimens in modeling group

表2 建模组患者科室分布情况（n=138）Table 2 Distribution of the departments in which the patients in modeling group were treated

2.3 建模组患者发生死亡影响因素的多因素Logistic回归分析 以患者是否发生死亡为因变量（赋值：是=1，否=0），以单因素分析结果中P＜0.200的指标作为自变量（赋值见表5），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，住院期间并发MODS、初始治疗后APACHEⅡ评分≥14分、使用血管活性药物是CRKP感染患者发生死亡的影响因素（P＜0.05，见表6）。CRKP感染死亡风险预测模型回归方程=住院期间并发MODS×2.4+（初始治疗后APACHⅡ评分≥14分）×1.5+使用血管活性药物×2.0。

表3 建模组患者药敏试验结果（n=138）Table 3 Results of drug susceptibility in modeling group

2.4 H-L检验结果 将CRKP感染死亡风险预测模型应用于建模组患者，H-L检验P值为0.866；应用于验证组患者，H-L检验P值为0.807。

2.5 CRKP感染死亡风险预测模型预测建模组患者发生死亡的价值 CRKP感染死亡风险预测模型预测建模组患者发生死亡的AUC为0.851〔95%CI（0.774，0.928）〕，最佳截断值为2.75，灵敏度为84.4%，特异度为76.0%，约登指数为0.584，见图1。

表5 建模组患者发生死亡影响因素的多因素Logistic回归分析变量赋值Table 5 Variable assignment for the influencing factors associated with mortality in modeling group included in the multivariate Logistic regression model

表6 建模组患者发生死亡影响因素的多因素Logistic回归分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of mortality in modeling group

表4 建模组患者发生死亡影响因素的单因素分析Table 4 Univariate analysis of factors associated with mortality in modeling group

2.6 CRKP感染死亡风险预测模型预测验证组患者发生死亡的价值 CRKP感染死亡风险预测模型预测验证组患者发生死亡的AUC为0.966〔95%CI（0.894，1.000）〕，最佳截断值为2.95，灵敏度为100.0%，特异度为87.0%，约登指数为0.870，见图2。

3 讨论

CRKP是目前临床上较为常见的耐药菌之一，近年来其耐药率升高，但治疗效果及患者预后不理想。自2001年CRKP（KPC-1）被首次报道后［6］，CRKP感染在全球范围内广泛传播［7-8］，且与院内感染高死亡率呈正相关［9-10］。本研究结果显示，建模组与验证组患者死亡率均为24.6%（34/138，15/61）；单因素分析发现，基础疾病、入院前碳青霉烯类治疗、住院期间并发症、初始治疗后APACHEⅡ评分、初始治疗后SOFA、初始治疗后GCS评分、入院后支持性治疗等15项指标在死亡亚组和存活亚组间有差异，多数指标与既往研究结果一致［3-4，11-12］。本研究多因素 Logistic 回归分析结果显示，住院期间并发MODS、初始治疗后APACHEⅡ评分≥14分、使用血管活性药物是CRKP感染患者发生死亡的独立危险因素。既往研究结果也显示，MODS、APACHEⅡ评分等与CRKP感染后死亡密切相关［13-14］。基于既往文献，本研究利用多因素Logistic回归分析系数对相关风险因素进行定量赋值，拟合CRKP感染死亡风险预测模型，以便于观察风险因素的比例变化对死亡率的影响，综合分析发现，拟合CRKP感染死亡风险预测模型较住院期间并发MODS、初始治疗后APACHEⅡ评分≥14分及使用血管活性药物单独预测CRKP感染后死亡的预测价值高，主要表现为较高的AUC。

APACHEⅡ评分是基于客观生理学指标的用以预测危重症患者预后的评分系统，已得到国内外学者的广泛认可［15-17］。多项研究表明，高APACHEⅡ评分是CRKP感染后死亡的独立危险因素［5，18-21］。当前在临床上使用血管活性药物抢救危重患者较为普遍：多重耐药菌感染后易发生感染性休克、脓毒性心肌病、严重低血压等，肾上腺素、去甲肾上腺、多巴胺等血管活性药物可通过调节血管舒缩状态，改变血管功能、微循环血流灌注及血流动力学状态［22］。本研究结果显示，治疗期间使用血管活性药物是CRKP感染死亡的独立危险因素。有研究表明，不同血管活性药物的疗效存在差异，且对于提高患者生存率方面存在较多争议［23-25］。严重CRKP感染患者易发生MODS。MODS多发生在机体遭受严重感染、创伤、大手术、休克、重症胰腺炎等24 h后［26］。目前有多种评分系统对MODS严重程度进行分级以预测患者预后，如Marshall评分标准［27］、我国1995年重修的MODS病情分期诊断及严重程度评分标准［28］、张淑文等［29］通过多中心大样本量的研究建立的类似评分系统。严重CRKP感染患者MODS发生率高，病死率高，而MODS与器官衰竭个数及感染严重程度、既往慢性疾病史等密切相关［11］，是导致CRKP感染后死亡的主要风险因素之一［30］。本研究死亡亚组与存活亚组住院期间MODS发生率间存在差异，但未进行MODS严重程度分级的进一步比较，有待进一步探讨。

图1 CRKP感染死亡风险预测模型、住院期间并发MODS、初始治疗后APACHⅡ评分≥14分、使用血管活性药物预测建模组患者发生死亡的ROC曲线Figure 1 ROC curves of the mortality risk prediction model in CRKP infection，multiple organ dysfunction syndrome during hospitalization，APACHE Ⅱ score ≥ 14 after initial treatment and use of vasoactive drugs in predicting death（modeling group）

图2 CRKP感染死亡风险预测模型、住院期间并发MODS、初始治疗后APACHⅡ评分≥14分、使用血管活性药物预测验证组患者发生死亡的ROC曲线Figure 2 ROC curves of the mortality risk prediction model in CRKP infection，multiple organ dysfunction syndrome during hospitalization，APACHE Ⅱ score ≥ 14 after initial treatment and use of vasoactive drugs in predicting death（validating group）

既往研究表明，抗生素的不恰当使用、畜禽粪污源抗生素误食等是肺炎克雷伯菌产生耐药性的主要原因之一［31-32］，且临床为提高治疗效率，常采取联合用药方案。研究表明，以碳青霉烯类为主的联合用药方案更易诱导β-内酰胺酶的产生［33］，从而增加CRKP的产生。CRKP感染患者抗感染治疗费用较高［34-37］，这迫使部分患者因经济压力而放弃治疗，成为死亡率上升的原因之一。当下高级抗生素的高频率使用使肺炎克雷伯菌耐药率大幅度提高，因此需制定针对抗生素滥用的防控策略［38］。

近年来较多研究应用风险模型评估患者预后，例如Logistic回归分析、Cox比例风险回归模型、BP神经网络、分类树算法等［20，39-45］，结果表明其对数据终点事件的判别效能与预测效能较单因素或多因素分析有一定优势［46］，对疾病发生与转归、治疗效果的评价、患者预后等多方面具有极佳的预测效果［47］。本研究利用多因素Logistic回归分析对CRKP感染患者的死亡相关风险因素赋予一定权重后建立了CRKP感染死亡风险预测模型，成功预测了CRKP感染患者死亡的发生，并得到了较为符合实际情况的验证结果；但本研究仅收集了一家医院近2年的患者资料，纳入的影响因素多依据既往研究结果及专家建议，资料全面性及样本代表性并不理想；本研究仅对建模组进行了内部验证，暂未行外部验证，因此CRKP感染死亡风险预测模型的检验效能还需进一步深入探讨。此外，本研究未分析CRKP感染后抗生素使用情况，对患者结局的预测有一定的偏差，需在今后的研究中深入讨论感染前后抗生素使用对患者治愈率、死亡率的影响。

综上所述，本研究通过对CRKP感染患者的临床资料进行回顾性分析，得出住院期间并发MODS、初始治疗后APACHEⅡ评分≥14分、使用血管活性药物是CRKP感染患者发生死亡的独立危险因素，依据多因素Logistic回归分析建立CRKP感染死亡风险预测模型，并进行内部验证，证实该模型对预测CRKP感染预后具有较高的价值，但建模数据来源单一，且跨时短，今后仍需大样本、多中心的研究来验证模型的可靠性。

作者贡献：刘小婷、杨欢、姚红进行研究的设计与实施，文献、资料收集与整理；刘小婷撰写论文，并对文章负责；任小婵、罗选娟进行论文和英文的修订；王小闯负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。