血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例报告

孟 杰，齐 林，成志勇，王亚丽，付建珠，王素云

(1.海南医学院第二附属医院肿瘤内血液科，海口 570000； 2.承德医学院研究生院，河北 承德 067000； 3.保定市第一医院血液内科,河北 保定 071000；4.深圳市龙华区中心医院血液内科， 广东 深圳 518000)

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL)是较罕见的具有独特生物学特征的外周T细胞肿瘤[1]。瘤细胞起源于CD4+的滤泡辅助性T淋巴细胞(follicular helper T cells，TFH)，好发于老年患者，大部分就诊时处于进展期，具有侵袭性；临床表现为肝、脾、淋巴结肿大，结外器官受累，同时多伴有乏力、发热、盗汗、体重降低等症状以及自身免疫功能异常；对化疗耐受差，中位生存期短[2]。本文分析海南医学院第二附属医院收治的1例AITL，探讨AITL的临床病理特征、诊断及治疗，报告如下。

1 临床资料

患者男性，54岁，农民，保定市人。因间断咳嗽伴发憋1月余，于2016-11-25入院。既往体健。入院后查CT提示纵隔、腋窝内多发肿大淋巴结，两肺小叶间隔增厚，局部网格状改变，考虑癌性淋巴管炎可能性大，脾脏体积增大，腹腔内、腹膜后及双侧腹股沟多发肿大淋巴结。血常规：WBC 6.99×109L-1，HGB 72 g·L-1，PLT 163×109L-1，中性粒细胞83.4%。入院后患者HGB进行性减少，考虑不除外淋巴系统肿瘤。查体：T 38.1 ℃，P 106 次·min-1，R 21次·min-1，BP 130/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清、中度贫血貌，全身皮肤黏膜无出血点及瘀斑。浅表多处淋巴结可触及明显肿大，颈部最大者3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，腹股沟最大者3.5 cm×3.0 cm×2.0 cm，均质中，轻度粘连，无压痛。结膜苍白，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心音正常，HR 106次·min-1，律齐，无杂音。腹软，肝脾未触及。双下肢无水肿。抗人球蛋白试验：抗IgG+C3阳性()，抗IgG阳性()，抗C3阳性()。抗核抗体胞浆颗粒型1：100。EB病毒VCA抗体IgG阳性，EB-DNA 1.5×105。CD55、CD59阴性。CD4+/CD8+0.16。骨髓象：骨髓增生活跃，粒系比例增高，成熟红细胞轻度大小不等，淋巴细胞占13%，未见骨髓侵犯。骨髓病理：骨髓有核细胞增生程度较活跃(60%)，粒/红比例大致正常，粒系以偏成熟阶段细胞为主，偏幼稚细胞散在分布，红系以中晚幼红细胞为主，巨核细胞数量在正常范围，胞体小，分叶少，淋巴细胞散在分布，骨髓间质未见明显胶原纤维增生，未见异常细胞浸润。淋巴结活检后取淋巴结印片(图1)：片中可见弥漫分布单一性的幼稚淋巴瘤细胞,核直径较大,染质较粗,核仁易见,个别瘤细胞可见较多核分裂。淋巴结病理(图2)：(颈部)淋巴结被膜增厚，结构完全破坏，代之以弥漫性病变，细胞成分复杂，以中等偏大的异型淋巴样细胞为主，多为单核，个别双核，核圆形或轻度不规则，染色质粗，部分可见1～3个核仁，核分裂易见，背景中混杂以浆细胞、小淋巴细胞及组织细胞等；免疫组织化学：CD21显示紊乱的滤泡网，CD20灶性(+)，CD3(+)，CD10(+)，ki-67(+)50%，BCL-6(+)，CXCL-13(+)，PD-1(+)，CD38部分(+)，IGM散在(+)；EBER(+)>100 个·HP-1；诊断：(颈部)淋巴结非霍奇金血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。结合上述检查最终诊断：1)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(Ⅲ期B组)；2)自身免疫性溶血性贫血。

于2016-12-11、2017-01-10、2017-02-14分别给予改良CHOPE(环磷酰胺0.6 g d1—2，长春新碱2 mg d1，吡柔比星20 mg d1—4，醋酸泼尼松100 mg d1—5，依托泊苷 150 mg d4—5)方案化疗，联合沙利度胺100 mg qd；给予3个疗程后查血常规：WBC 7.0×109L-1，HGB 114 g·L-1，PLT 223×109L-1。复查抗人球蛋白试验弱阳性。胸腹部CT示：1)纵隔、腋窝内多发肿大淋巴结，两肺小叶间隔增厚，局部网格状改变，较前好转；2)腹腔内、腹膜后及双侧腹股沟多发肿大淋巴结，较前缩小。并继续规律化疗8个疗程，2年后复发，血常规：WBC 15.7×109L-1，HGB 65 g·L-1，PLT 37×109L-1；骨髓像：增生明显活跃，见弥漫分布幼稚淋巴细胞,核染质较粗,核仁易见，考虑淋巴瘤骨髓浸润。患者放弃治疗，最终死亡。

2 讨论

AITL来源于淋巴结生发中心的滤泡辅助性T细胞，是以T淋巴细胞异常增生伴高内皮血管及滤泡树突状细胞增生为主要特征的外周T细胞淋巴瘤。早期临床表现与结核性淋巴结炎、坏死性淋巴结炎及结核性胸膜炎类似，易被误诊。常表现为发热、乏力、盗汗，同时伴有肝脾及淋巴结肿大，部分患者可有骨髓受累等全身症状，大部分患者伴有免疫功能系统紊乱，如自身免疫性溶血性贫血及血管炎等[1-2]。本例患者因肺部浸润就诊，存在发热、乏力及全身淋巴结肿大，同时伴有自身免疫性溶血性贫血，症状较典型。AITL发病机制不明，目前认为该病与EBV的潜在感染密切相关，在免疫功能低下时，可诱导B细胞的多克隆性增生，继而在附加突变的基础上导致淋巴瘤发生，因此AITL常常继发大B细胞性淋巴瘤。本例患者EB病毒VCA抗体IgG及DNA均阳性，提示其发病可能与既往EB病毒感染相关[3]。

经典的AITL受累淋巴结具有下列形态学特点[4]：1)淋巴结结构不同程度破坏，部分可有边缘窦或滤泡残存，分支状血管显著增生，部分患者血管壁透明变性，伴糖原染色阳性物质沉积。2)淋巴瘤细胞大小不等，细胞胞质丰富，淡染，核多形性或圆形，染色质细腻。3)浆细胞、嗜酸性粒细胞、反应性小淋巴细胞及组织细胞散在分布。瘤细胞表达特异性标志物：肿瘤细胞表达T细胞分化抗原CD3，大部分瘤细胞表达CD4；不表达CD7与CD8，同时表达CD10、CXCL13、Bcl-6、PD-1。本例患者淋巴结组织形态学及免疫组织化学均符合典型AITL特点。其中CD10阳性是诊断AITL和结外病变的重要表型，CXCL13的表达有助于对AITL的形态学谱进行描述，进一步支持AITL来自于辅助性T细胞；同时本例患者EB DNA高滴度阳性，提示与EB病毒感染密切相关[5]；本例患者淋巴结印片结果与病理结果一致，对于快速诊断及鉴别恶性淋巴瘤具有参考价值。

AITL为T细胞淋巴瘤中的独特亚型，目前尚无标准的治疗方案。CHOP化疗方案目前仍作为一线治疗方案，并辅助局部放疗、自体干细胞移植等。而CHOP方案治疗疗效欠佳，同时复发率较高，维持时间短[6]。因AITL常伴有免疫功能异常，导致感染并发症较高，可能是导致化疗效果欠佳的原因。沙利度胺、来那度胺、环孢素等免疫调节剂作为辅助化疗，对控制疾病进展具有一定疗效。部分患者单用沙利度胺治疗达到完全缓解[7]，可能通过诱导T淋巴瘤细胞的凋亡、抑制TNF-α的表达而发挥双重抗肿瘤生长的作用。西达本胺是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，部分患者有效，目前处于临床试验过程中[8]。本例患者采用CHOPE+沙利度胺联合化疗，最初取得了良好的效果，达到完全缓解，但2年后患者再次复发，瘤细胞浸润骨髓，转化为淋巴瘤白血病，最终导致死亡。

综上所述，AITL具有高度侵袭性，常合并免疫功能异常，总体预后差，进展快，部分患者可转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，常规CHOP方案疗效差，经治疗虽可获缓解，但复发率高，5年生存率小于20%[7]。同时AITL误诊率高，确诊时间长，均不利于患者的临床治疗及预后。免疫调节剂和靶向药物治疗具有一定疗效[7]，因此深入研究AITL的发病机制，有助于开发靶向药物治疗，对提高患者的生存质量具有重要意义。