新生儿急性胆红素脑病脑血流动力学变化及其临床意义

关函洲 张新华▲ 王成虎 王秋平 樊迎朝 郭 健

1.山西省儿童医院新生儿内科，山西太原 030013；2.山西省儿童医院彩超室，山西太原 030013

新生儿急性胆红素脑病是由于胆红素沉积在中枢神经系统，导致神经功能障碍，可遗留各种后遗症，甚至死亡。有研究表明，胆红素沉积的增加可能与脑血流量的增加有关[1]。研究显示，新生儿脑血流动力学改变与胆红素水平具有相关性[2-4]。本研究回顾性分析新生儿急性胆红素脑病患儿脑血流动力学变化，旨在探讨急性胆红素脑病血流动力学变化及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月～2019年6月山西省儿童医院新生儿内科收治的57例足月新生儿急性胆红素脑病患儿作为研究对象。急性胆红素脑病的定义及诊断[5]：出生1周内的新生儿有重度高胆红素血症，尤其存在早产、溶血病、缺氧、酸中毒、感染等高危因素，如在黄疸高峰期出现神经系统异常表现则考虑为胆红素脑病。纳入标准：胎龄≥37周；病史资料完整可靠。排除标准：先天性心脏疾病、心动过缓、休克、严重感染、贫血、各种肺部疾病合并低氧血症者；内环境紊乱、围产期窒息、宫内感染、染色体病等造成的神经系统异常。对照组为同期住院的20例咽下综合征、胃扭转且无黄疸新生儿。本研究共纳入急性胆红素脑病的患儿共65例，符合纳入标准57例，排除8例；对照组纳入患儿20例。两组患儿的性别、胎龄、头围、出生体重、血红蛋白、分娩方式、初产等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组新生儿一般情况比较

1.2 研究方法

1.2.1 脑血流动力学测定 观察组患儿入院时及治疗3d后、对照组出生7d内检测左侧大脑中动脉（MCA）的收缩期峰流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期流速（end-diastolic velocity，EDV）、阻力指数（resistance index，RI），在安静状态下进行，取头中间自然仰卧位，检测过程中尽量降低对患儿的刺激。采用美国百胜多普勒超声仪，探头频率为2～5MHz；检查时用探头对准前囟做冠状和矢状切面连续扫描；取样深度为25～35mm，探头倾斜角度＜15°，确保血流方向与声速的夹角为0°。发现大脑中动脉（MCA）血流信号后，取连续3～5个完整心动周期的平均值，靶血管为左大脑中动脉，探头频率为2Hz。观察指标包括PSV、EDV、RI和血流频谱图。

1.2.2 胆红素水平的测定 观察组和对照组均抽取静脉血2mL测定血胆红素水平。

1.3 观察指标

观察急性胆红素脑病患儿的治疗及预后，记录急性胆红素脑病治疗前后的血清总胆红素水平及脑血流动力学变化，分析胆红素水平与脑血流参数的关系，比较不同程度新生儿急性胆红素脑病患儿血清总胆红素水平及脑血流动力学参数。急性胆红素脑病按照胆红素所致的神经功能障碍（BIND）得分等级可分为轻度、中度、重度[6]，具体如下。（1）轻度：清醒时焦虑不安，睡着时觉醒度差；清醒时肌张力高，睡着时肌张力低；清醒时哭声尖叫，睡着时哭声无力；BIND得分为1～3分。（2）中度：清醒时激惹，睡着时处于昏睡状态；清醒时肌张力成弓状，睡着时肌张力软弱无力；清醒时哭声尖锐刺耳，睡着时哭声虚弱；BIND得分为4～6分。（3）重度：清醒时抽搐，睡着时处于昏迷状态；清醒时角弓反张，睡着时肌张力松软；清醒时哭声无法安慰，睡着时哭声极软弱；BIND得分为7～9分。

1.4 统计学方法

应用SPSS20.0统计软件进行分析，由不参与研究设计和实施的人员进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（± s）表示，多组间比较采用方差分析，多个均数间的两两比较采用LSD-t检验。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；相关性采用Pearson分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性胆红素脑病患儿的治疗及预后

57例急性胆红素脑病患儿入院后均接受积极的双面光疗治疗，其中50例采用换血治疗，7例家长拒绝换血；57例均使用了人血白蛋白；治疗后胆红素均明显下降，4例神经系统症状不缓解，其中1例死亡。

2.2 观察组与对照组治疗前后血清总胆红素和脑血流动力学变化比较

观察组治疗前、治疗第3天、治疗第5～7天的血清总胆红素、PSV、EDV均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗前、治疗第3天的RI明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗第5～7天的RI与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗第3天、治疗第5～7天的血清总胆红素、PSV、EDV均明显低于治疗前，RI明显高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗第3天的血清总胆红素、PSV均明显高于治疗第5～7天，RI明显低于治疗第5～7天，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗第3天的EDV与治疗第5～7天比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。胆红素水平越高，PSV、EDV流速越大，其RI值却越低。随着患儿病情转归，急性胆红素脑病EDV、PSV显著下降，而RI、PI显著上升。所有患儿在治疗5～7d后各指标恢复至正常水平。见表2。

表2 观察组与对照组治疗前后血清总胆红素和脑血流动力学变化比较（x ± s）

2.3 观察组不同程度新生儿急性胆红素脑病患儿脑血流动力学参数比较

重度组的胆红素峰值、EDV、PSV显著高于轻度、中度组，而RI则显著低于中度、轻度组，差异有统计学意义（P＜0.05）；中度组的胆红素峰值、EDV、PSV显著高于轻度组，而RI则显著低于轻度组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 胆红素水平与脑血流参数的关系

经Pearson相关因素分析可知，血胆红素水平与EDV（r=0.425，P=0.000）、PSV（r=0.552，P=0.000）呈正相关，而与RI（r=-0.476，P=0.002）呈负相关。

3 讨论

胆红素对神经细胞有毒性作用，但其也是一种已知的生物抗氧化剂，可以帮助新生儿应对出生时的相关氧化应激[7]，同一胆红素分子在较高的血清浓度下能够介导氧化应激和脑损伤[8]。近年来，随着产妇出院时间的提早及出院后随访不及时，新生儿出生后急性胆红素脑病逐渐增多，并被临床关注[9]。介导胆红素神经毒性的因子包括来自星形胶质细胞和小胶质细胞的促炎细胞因子的释放[10-11]，其能够改变谷胱甘肽氧化还原状态[12]，激活N-甲基天冬氨酸受体和神经元型一氧化氮合酶的表达（nNOS）和一氧化氮（NO）的产生，诱导环磷酸鸟苷（cGMP）改善活性氧（ROS）引起氧化应激损伤[13-14]。由于这些因素都有可能改变脑血流量，因此推测，与无黄疸的新生儿比较，急性胆红素脑病患儿的脑血流量可能存在一定的差异。

表3 观察组不同程度新生儿急性胆红素脑病患儿脑血流动力学参数比较（x ± s）

本研究在设计上排除了胎龄、体重、日龄、贫血等可能影响MCA血管管径及血流参数的其他因素，旨在单独观察急性胆红素脑病患儿脑血流变化水平。结果显示，观察组治疗前、治疗第3天、治疗第5～7天的血清总胆红素、PSV、EDV均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗前、治疗第3天的RI明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗第5～7天的RI与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗第3天、治疗第5～7天的血清总胆红素、PSV、EDV均明显低于治疗前，RI明显高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗第3天的血清总胆红素、PSV均明显高于治疗第5～7天，RI明显低于治疗第5～7天，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗第3天的EDV与治疗第5～7天比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。PSV、EDV越大，其RI值却越低，随着患儿病情转归，急性胆红素脑病EDV、PSV显著下降，而RI、PI显著上升，提示在新生儿急性胆红素脑病发病过程中，高浓度的胆红素与脑血流动力学紊乱互为因果，均是导致或加重脑损伤的环节。相关因素分析显示，血胆红素水平与EDV、PSV呈正相关，而与RI呈负相关，亦提示高浓度的胆红素与脑血流动力学紊乱互为因果。对不同程度新生儿急性胆红素脑病患儿脑血流动力学参数进行比较，结果提示重度组的EDV、PSV显著高于轻度、中度组，而RI则显著低于中度、轻度组（P＜0.05）；中度组的EDV、PSV显著高于轻度组，而RI则显著低于轻度组（P＜0.05），亦证实了上述结论，并提示了解胆红素脑病时的脑血流动力学改变对临床判断病情和指导治疗有很大意义。

本研究未采用盲法，且例数偏少，尚需扩大病例数，完善不同胎龄、体重、日龄新生儿MCA血流动力学的动态监测。到目前为止，关于光疗对脑血流动力学影响的研究不多，有研究记录了光疗可使早产儿脑血流动力学指标改善[15]。因此，本研究存在一定的局限性。

综上所述，新生儿急性胆红素脑病患儿应尽早动态监测MCA血流参数变化，及时发现脑血流自主调节功能障碍和脑血流动力学参数异常，以便在一定程度上预测胆红素脑病的发生并协助判断胆红素脑病程度，采取应对措施，减少急性胆红素脑病发生，改善预后。同时临床上对脑损伤高危因素的新生儿应尽量避免导致新生儿脑血流自主调节功能障碍和脑血流动力学参数异常的医源性干扰，提升新生儿生存质量。