重症新型冠状病毒肺炎的救治新思考

陈 鸣,虞文魁

0 引 言

自2019年12月新型冠状病毒肺炎疫情暴发以来，已经在全球造成广泛的公共卫生危机和巨大的社会经济负担，引起广泛关注[1]。新型冠状病毒肺炎是由一种前所未知的病原体引起，其重症患者具有独特的临床特征，包括高病死率和病情进展的隐匿性[2]。该疾病的整体病死率远高于季节性流感，有文献报道收住重症医学科(intensive care unit，ICU)的重症患者28天病死率甚至可高达61.5%[3]，与同为冠状病毒感染导致的严重急性呼吸综合征(severe scute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome，MERS)重症患者的病死率相似[4-7]。尽管新型冠状病毒肺炎患者病死率高，但我们在临床中所见的相当一部分重症新型冠状病毒肺炎患者在其发病早期的病情进展却很隐匿。现有的部分文献资料显示重症新型冠状病毒肺炎患者从发病到进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的中位时间为8～12 d，收住ICU的中位时间为9.5～12 d[2-3、8]，而重症MERS患者从发病到需机械通气的中位时间约为7 d，入住ICU的时间更早[9]；新型冠状病毒肺炎患者只有不到50%在其发病早期体温超过38 ℃，11%的危重症患者至入院时并无发热表现[2，10]，但SARS和MERS患者发病早期38 ℃以上发热者占98%以上，且多数伴有寒战[9]。独特的临床特征为重症新型冠状病毒肺炎患者的评估、治疗带来全新的挑战，因此本文就此类患者特殊的病理生理特点与临床诊疗应对措施进行探讨。

1 重症新型冠状病毒肺炎的病理生理特点

1.1 感染早期的免疫抑制目前的观察表明，冠状病毒比流感病毒更具有抑制人体免疫反应的特性，这解释了其潜伏期更长的原因，平均为2～11 d，而流感的潜伏期为1～4 d[11]。在病毒入侵机体后非特异性免疫应答常最先启动，为机体产生更加高效的特异性免疫争取时间，但重症新型冠状病毒肺炎患者感染早期的特异性和非特异性免疫应答均可能受到抑制。

作为冠状病毒属的一员，新型冠状病毒(以下简称新冠病毒)的免疫抑制机制可能类似于SARS病毒和MERS病毒。研究发现SARS病毒与新冠病毒基因组上总体相似性约为79%[12]，它可以通过干扰I型干扰素免疫应答抑制非特异性和特异性免疫；巨噬细胞或树突状细胞感染MERS病毒后，主要组织相容性复合体I类和II类抗原递呈下调，可显著降低T细胞活化，因此推测新冠病毒也可能利用类似的机制延迟或抑制宿主的非特异性和特异性免疫应答[13]。我们的临床观察和现已发表的文献资料亦提示在重症新型冠状病毒肺炎发病初期，患者外周血淋巴细胞总数、CD4+和CD8+T淋巴细胞计数均呈不同程度的下降，而且下降程度与患者的危重程度明显相关[2-3,8,10]，这与在重症SARS和MERS患者中观察到的结果[9]类似。新冠病毒感染后淋巴细胞下降的具体机制尚不明确，但这无疑会削弱特异性免疫系统清除病毒的效率，B淋巴细胞数量下降可能影响抗体在患者体内产生，无法抑制病毒在细胞外的传播；而T淋巴细胞数量下降将影响其抗原递呈和细胞、体液免疫的辅助作用[14]。

1.2病毒的播散、增殖和细胞损伤免疫抑制最终使得机体对新冠病毒入侵的早期免疫应答较为“温和”，患者经受病毒“初次攻击”后临床症状往往轻微，但同时也阻碍机体早期清除病毒，方便病毒在全身播散。新冠病毒主要传播路径仍是呼吸道传播，病毒通过呼吸道粘膜进入肺部导致感染，因此早期常见的感染症状是咳嗽和发热[2-3,8,10]。入侵的病毒通过其病毒包膜表面的棘突糖蛋白结合主要定位于上皮细胞腔面的受体蛋白——血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)，进入支气管上皮细胞和肺泡细胞内增殖[15]，细胞破坏后病毒入血形成病毒血症。由于ACE2不仅在肺部，在其他器官如心脏、胃肠道、肾和肝细胞中均有分布，而冠状病毒的棘突糖蛋白与ACE2的结合在介导病毒包膜与细胞膜融合的过程中起关键作用，使其更快更容易地进入细胞，因此上述器官均可能成为新冠病毒经血流攻击侵入的靶器官，在尿液、粪便和肛拭子中发现新冠病毒便是病毒全身播散的佐证[16]。

除了全身播散以外，新冠病毒在细胞内的增殖速度亦非常快。一般来说，细胞在识别出入侵病毒的RNA片段后可以通过多种效应蛋白途径来抑制病毒在细胞内的增殖，但这些途径高度依赖I型干扰素等糖蛋白的介导。如前所述，冠状病毒具有抑制干扰素信号通路的能力，而最近的研究表明新冠病毒在感染早期抑制I型干扰素的能力比SARS病毒更强[17]。因此，新冠病毒在细胞内的增殖可能更快，临床可见患者感染初期呼吸道病毒水平即明显升高。

新冠病毒感染后的细胞损伤机制包括病毒增殖和免疫介导两方面。在新冠病毒进入宿主细胞后，将会以病毒RNA为模板表达RNA聚合酶、转录合成负链RNA、各种结构蛋白mRNA，最终完成病毒基因组RNA的复制和病毒结构蛋白的合成。新组装的病毒通过高尔基体释放囊泡释放，并继续感染其他细胞。病毒增殖过程需大量占用细胞内的核糖体、能量和营养底物，导致细胞正常代谢合成无法进行，并且在病毒增殖不受抑制的情况下这一作用更为明显，因此被感染细胞可能出现功能受损[18]。但由于新冠病毒是具膜病毒，被其感染的宿主细胞大部分不会立即溶解死亡，仅在细胞膜外表达可被免疫细胞识别的病毒抗原。在宿主免疫功能逐步恢复后，T细胞的杀伤作用和细胞因子介导的炎症性损伤可造成被感染细胞和周围细胞的免疫性损伤[18]。当这些细胞损伤累及到一定程度即表现为组织器官功能的损伤。

1.3延迟的炎症打击与器官功能障碍如前文所述，新型冠状病毒肺炎重症患者从发病到进展为ARDS或收治ICU的中位时间均在8 d以上，因此大部分重症患者存在一个逐渐恶化的过程，而且我们认为免疫应答在这个过程中起重要作用。

Thevarajan等[19]报道轻症新型冠状病毒肺炎患者血浆中IgM和IgG抗体在发病约7 d后开始升高并维持在高水平，表明轻症患者的特异性免疫受抑制程度低，可以在短期内发挥作用清除病毒。重症新型冠状病毒肺炎患者特异性免疫受抑制程度严重，需更长时间恢复，由此造成发病早期体内病毒播散与增殖失控和病毒载量升高。其后果之一就是非特异性免疫迟发性过度激活，例如高水平SARS病毒载量的小鼠模型可出现I型干扰素免疫应答紊乱从而导致非特异性免疫过度激活[13]。而巨噬细胞、自然杀伤细胞等非特异性免疫细胞通过分泌大量促炎因子进一步诱导募集单核巨噬细胞和中性粒细胞等，通过产生更大量的促炎因子及活性氧等物质非特异性杀伤病毒和病毒感染细胞[20]。因此我们可以观察到重症新型冠状病毒肺炎患者清除病毒所需时间(排毒时间)明显延长[3]，中性粒细胞计数、促炎因子白介素-6水平不断增加，进而炎症刺激和病毒侵犯导致血管内皮受损、凝血系统激活、微血栓的形成和D-二聚体升高[8]。微血栓的形成虽有助于免疫细胞在微血管内被截留和趋化，但同样会加重肺、心脏、胃肠道和肾等组织器官的缺血缺氧和损伤，上述的损伤不断累积达到一定阈值后，患者可能出现一个或多个器官功能失代偿，似乎受“二次攻击”进展为危重症甚至死亡[2,21]。见图1。

图 1 重症新型冠状病毒肺炎的发病机制

2 重症新型冠状病毒肺炎患者诊治的“个性化”

新型冠状病毒肺炎患者初期的免疫抑制和病毒快速增殖造成了该疾病极强的传播能力，也造成了大部分重症患者逐渐恶化的病情演变特点。因此，重症新型冠状病毒肺炎患者有比较明显的群体特征，例如因为认识不足和医疗资源缺乏引起的收住院和收住ICU的延迟，75%以上的患者年龄超过50岁，40%～72%的患者有慢性基础疾病[2-3，9]。这些特征提示了与其他感染性疾病相似的治疗原则，例如早诊断、早治疗，加强宣教，提高公众对疾病的重视，克服因医疗资源不足导致的诊断和收治的延迟，重视高龄和有基础疾病患者的评估并早期识别进展为重症的高危因素和征象；同时也提示了重症新型冠状病毒肺炎患者的个体化诊疗需求，其中有微观层面上每位患者的个体化，比如不同种类和程度的基础疾病意味着个体器官功能对病毒感染和炎症打击的耐受性存在差异，不同的慢性病理改变和长期用药(如降压药)也可能改变机体对病毒的易感性[22]等；但更值得一线医师重视的是宏观层面上重症新型冠状病毒肺炎与其他重症感染不同的“个性化”治疗需求。因此下文将从呼吸功能支持、营养支持、镇痛镇静和其他器官功能保护方面进行阐述。

2.1呼吸功能支持

2.1.1 氧疗与呼吸支持的“关口”前移大部分重症新型冠状病毒肺炎患者肺间质病变隐匿进展的特征和传染病防控需求是进行呼吸功能支持时必须考虑的因素，因而治疗措施的“关口”前移被大家反复提及。我们认为前移的不应该仅仅是呼吸支持设备和措施，还应包括危重症专业医师的床边评估。如前所述，重症新型冠状病毒肺炎患者有缓慢进展逐渐恶化的特征，文献报道此类患者在入院时存在肺磨玻璃影和两肺浸润影者分别为71%和75%，2种影像改变兼有的占59%，而存在呼吸急促(呼吸频率>24次/min)的患者仅占29%[3]。受抑制的炎症反应状态可能使得呼吸困难表现不明显，因而可能存在隐匿性低氧血症。我们临床观察也发现部分重症新型冠状病毒肺炎患者活动后有低氧血症，但在静息状态下呼吸困难表现并不明显，而反复低氧血症可能加重炎症反应和氧化应激，促进肺纤维化，导致患者的不良预后[23]。因此，对于有高危因素或者肺部影像进展较快的患者应制定严密观察评估方案，不仅评估有无低氧血症和二氧化碳潴留等指标，同时也需评估呼吸功能储备，比如呼吸频率和活动后的氧合状态，并采取积极氧疗或呼吸支持措施，杜绝隐匿性低氧血症导致的损伤。

在氧疗和呼吸支持方式选择上需充分考虑新型冠状病毒肺炎患者疾病和肺部的病理改变的特殊性。鼻导管吸氧和面罩吸氧仅适用于无通气功能障碍的轻度低氧血症患者；高流量氧疗和无创通气均能在一定程度上缓解呼吸肌的疲劳，增加有效肺泡通气量且能保证吸入氧浓度，但均有产生更大量污染气溶胶的风险[24-25]，因此建议在层流病房中使用；而且无创通气时有一定的面罩脱落或患者不耐受的风险，建议在应用时务必保证床边护理力量充足。考虑重症新型冠状病毒肺炎患者肺损伤病程较长，延迟插管可能增加病死率，对于上述支持措施效果差的患者，建议将有创机械通气治疗“关口”前移[26]，早期行气管切开，不仅有助于增加患者舒适度，避免因插管状态下的不适增加氧耗并减少镇静镇痛药物用量，而且可以降低床边护理工作量，减少工作人员暴露的风险。

2.1.2非典型ARDS的机械通气策略尽管文献报道收入ICU的危重新型冠状病毒肺炎患者ARDS的发生率超过60%[2]，但大部分患者的肺部CT表现为肺间质炎症[3]，并未表现出由肺泡塌陷形成重力依赖区的典型ARDS特征。在设置机械通气参数时我们仍建议使用低通气量的策略以降低肺损伤，但如果经评估肺的可复张性差则不建议给予高呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)通气[27]。总之ARDS的机械通气参数设置原则在此类患者中未必完全适用，套用时需结合患者的基础疾病、CT影像表现、疾病的进程以及血流动力学状态等因素并进行综合的个体化考虑。

2.2充分的营养支持方案重症新型冠状病毒肺炎患者的特征为免疫功能持续抑制、感染病程长、体内持续存在低水平的炎症反应、能量和蛋白长时间消耗，其状态接近于持续炎症、免疫抑制和分解代谢综合征状态[28]。这种状态对免疫功能的修复和感染的控制明显不利，可能直接影响患者预后，而改进营养支持可能是打破这一恶性循环的关键之一。

虽然感染性疾病中高代谢与营养不应性普遍存在，但如前文所述，大部分重症新型冠状病毒肺炎患者急性期并未表现出严重的炎症反应状态，无论是临床表现或脂代谢、甲状腺功能水平，并未重现我们以往在脓毒症患者的研究中观察到的高分解代谢或营养不应性状态[29]。所以我们既往对重症患者采用的早期低营养热卡等原则可能对重症新型冠状病毒肺炎患者的急性期不适用，充分营养治疗不仅可行而且对免疫功能的维护更佳。因此对于重症新型冠状病毒肺炎患者的营养支持方案应针对这一特征进行制定。经评估无明显代谢不应性的患者，我们建议给予早期充分营养[30]，适当缩短达到目标热卡的时间，注意蛋白的补充[31]。食物或营养制剂尽可能从肠内给予，对于有肠内营养禁忌证或不能耐受时从静脉补充肠外营养。如果患者病情加重进展至炎症风暴阶段或者继发细菌、真菌感染时，再根据患者的营养状态和应激程度重新评估营养处方。

2.3镇静镇痛无论在疾病的何种阶段，镇静镇痛都是重症新型冠状病毒肺炎患者治疗中不可忽视的元素。恰当的镇静镇痛不仅能降低重症新型冠状病毒肺炎患者的氧耗，减少因呼吸窘迫导致的肺损伤，也能减少患者急性期和恢复期心理性疾病和认识功能障碍，如谵妄和创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)的发生[32-33]。此外在进行气管插管、切开和纤维支气管镜检查等操作时务必给予充分的镇静镇痛，抑制患者的躁动和呛咳，减少病毒播散和医务人员被感染的风险[26]。

准确的评估和监测是实施镇静镇痛的“基石”。进行有创机械通气的重症新型冠状病毒肺炎患者需镇静时间往往较长，容易发生药物蓄积导致镇静过深，建议使用脑电监测的方法精准评估镇静的深度[34]。对于经评估有镇痛需求的患者在实施镇静同时一定要镇痛。选择镇静药物应优先选择呼吸功能抑制较少、有助于减少精神症状、可静脉给药的药物，比如右美托咪定；镇痛药物应该尽量少用阿片类，否则不利于胃肠功能的恢复和改善。

2.4其他器官功能的监测与保护除了肺以外，重症新型冠状病毒肺炎患者在病程的后期常常发生其他器官如心脏、胃肠道、肝肾等器官的功能损伤和障碍，如何监测与保护这些器官功能也值得临床医师关注。其中，心脏和胃肠功能的损伤和保护最具特殊性。

2.4.1心功能障碍与监测与一般的感染性疾病不同，重症新型冠状病毒肺炎患者常见的血流动力学障碍除脓毒症导致的分布性休克以外，还有心源性休克，心功能衰竭也是导致部分患者病情突然加重或突发死亡的重要因素之一[35]。虽然循环衰竭常见于重症新型冠状病毒肺炎患者病程的晚期或终末期，但我们观察发现患者心肌损害的发生远早于出现循环衰竭或显性的心功能衰竭症状，容易被忽略。有文献报道新型冠状病毒肺炎患者中有应激性心肌病表现者约占12.5%[36]，新型冠状病毒肺炎患者的尸检和穿刺组织病理可见心肌间质炎症细胞浸润和微循环血栓，同时可见肺泡毛细血管的炎性损伤和透明血栓形成[37]。重症新型冠状病毒肺炎患者的心功能损害可有多种机制和诱因，在临床诊疗的过程中应极力避免和处理。其中缺氧、炎症、肺血管痉挛、高碳酸血症和机械通气参数设置不当引起的肺血管阻力增加是右心功能障碍的主要病因；血浆儿茶酚胺及其代谢产物增加、心肌微循环障碍和炎症浸润是急性应激性心肌病的常见因素；严重、长期缺氧和炎症刺激是导致疾病晚期弥漫性心功能抑制的可能原因[35]。

监测心功能状态不仅能提早判断心功能损害的发生，亦能在休克发生时辅助鉴别休克类型，因此对于重症新型冠状病毒肺炎患者建议在床边动态监测心功能。至于监测手段，我们认为应该根据疾病特点和严重度进行选择。ICU内常用的侵入性监测方法如肺动脉漂浮导管和脉波指示连续心排血量监测能持续地量化监测心输出量和前负荷状态，因此适合已经发生循环功能衰竭需严密监测血流动力学的患者。床旁心脏彩超不仅能够在心功能尚能代偿的早期发现心功能损伤表现，并对左、右心功能异常进行鉴别，而且无需侵入性操作，可降低血流感染风险，适用于所有患者的普遍筛查和动态监测。重症新型冠状病毒肺炎患者常见的心功能障碍均能通过床旁心超进行有效动态监测[35]：右心功能障碍的表现为右心室与左心室舒张末期面积比例>0.6，心室间隔左移致左心室显示“D字征”，右心室的收缩和(或)舒张运动减弱，肺血流频谱、节律改变和三尖瓣反流；急性应激性心肌病往往表现为心尖部出现气球样改变、基底段室壁运动正常或亢进、左心室射血分数降低；弥漫性心肌抑制常表现为整个心脏的收缩和/或舒张功能降低。不仅如此，床旁心脏彩超还有助于快速了解患者的容量状态，制定血液动力学和容量管理计划。

2.4.2胃肠功能障碍的个体化评估与处理胃肠上皮细胞也是ACE2高表达的细胞，因此肠道是新冠病毒入侵感染的部位之一[38]。同时胃肠道也是人体最大的免疫器官，在人体对新冠病毒的炎症应答启动后必将受累[39]。9%的新型冠状病毒肺炎患者入院时存在腹泻、纳差及呕吐等消化道症状[3]，临床应用的部分抗病毒药物如洛匹那韦/利托那韦亦存在胃肠道不良反应[37]。因此，重症新型冠状病毒肺炎患者的胃肠道功能障碍较为普遍；但维持良好的胃肠道功能又是实施肠内营养支持的前提，值得重点关注。

评估胃肠功能损伤部位和程度是个体化治疗胃肠道功能障碍的前提，但前者在治疗重症新型冠状病毒肺炎的隔离病房有一定难度。听诊器因在防护条件下听音不敏感难以使用，隔离病房的危重患者外出行腹部CT检查亦明显受限。在既往研究中我们发现使用床边腹部超声可以较好地对胃肠损伤的部位和程度进行评分[40]，此次在管理重症新型冠状病毒肺炎患者的过程中，我们亦使用床边超声结合消化道临床症状对每位患者胃肠动力和形态进行评估，选择个体化治疗方案。对存在胃动力障碍者选择性给予胃动力药物多潘立酮等治疗，留置鼻肠管进行空肠喂养或进行滋养性喂养；结肠动力障碍者给予普鲁卡必利治疗，使用乳果糖等灌肠，慎用全肠动力药物；对于肠内容物多的患者积极给予小檗碱等保护胃肠道屏障功能和预防肠源性感染[41]；对肠壁水肿增厚者强化限制性液体管理。

3 结 语

新型冠状病毒肺炎是一种全新的传染性疾病，其重症患者具有不同于其他急性重症感染的特殊病理生理学改变。充分认识重症新型冠状病毒肺炎患者病情的演变规律，提早预警、识别重症患者，给予适当的个体化营养支持和器官功能保护方案为机体修复免疫功能、清除病毒争取时间是目前降低病死率、减少疫情损失的关键之一。未来破解“新冠”仍需多方面共同努力，除了继续强化传染病隔离措施和研究有效的抗病毒药物和疫苗外，早期识别并处理进展为重症的高危因素和寻找合适的免疫调理方法，在清除病毒的同时而不引起过度的炎症损伤将是值得努力的方向。