基于国内专利分析的中药乌头应用与开发现状及对策探讨

孙丽瑞 冯丹萍 段宝忠 夏从龙 范 敏

大理大学药学院，云南 大理 671000

随着我国相关政策对中药材领域的支持，毛茛科(Ranunculaceae)乌头属(AconitumL.)作为传统药材愈加受到关注。该药材全球约有350种，我国约有167种，大多数分布于云南北部、四川西部和西藏东部的高山地带，其中36种可供药用[1]，具有镇痛、抗炎、抗肿瘤、免疫调节、强心等药理活性[2-3]。由此可见，我国乌头属资源丰富，具有开发价值。目前乌头相关专利文献就有10000余件，这些专利涉及到医药、保健、农业等不同的领域。专利分析能较为直观的反应其应用、可开发乌头的新价值以及新的研究趋势。因此，笔者主要通过检索乌头相关的专利文献，对乌头相关领域进行深入分析，结合乌头资源的开发现状和相关技术瓶颈问题进行深入分析，并提出策略及展望，为乌头资源的可持续开发提供参考。其生药学图片如图1所示。

图1 乌头生药学图片

1 数据来源与分析方法

本研究选用专利检索及分析系统(http://pss-system.cnipa.gov.cn/sipopublicsearch/portal/uilogin-forwardLogin.shtml)作为数据来源，截止至2019年12月18日，检索式为摘要=“草乌 or 川乌 or 乌头”。在专利筛选过程中，凡是摘要中含有草乌、川乌、乌头及具体乌头药材的专利均予以采用。检索结果显示1988年至2019年乌头的专利文献中，检索结果共计10692篇，除去涉及“乌头碱、乌头酸、草乌甲素、高乌甲素、沙乌头猪、乌头鱼”等非乌头药材专利文献后，得到有效专利文献8131件，其中发明申请的专利位居首位，共有8079件，实用新型专利仅有52件，外观设计专利为0件。由此可见，乌头在实际应用方面具有较大开发潜能。基于此，本研究主要对乌头的发明申请专利进行分析。

2 基于乌头专利分布情况分析

2.1 乌头专利技术领域分布情况分析 通过乌头专利IPC分类的结果来看，乌头相关专利技术领域大致可分为13类，应用范围相对广泛，其在A61(医学、兽医学、卫生学)、C12(制酒业)和A01(农业、林业)的相关专利分别为7453件、385件和378件，各占据乌头相关专利总数的85.21%、4.40%和4.32%，而在乌头处理(A23)、肥料及其制造(C05)、家用物品(A47)、有机化学(C07)、测量及测试(G01)、纳米技术(B82)、服装(A41)、鞋类(A43)、材料(B65)、乐器(G10)的领域应用较少。由此看来，医药卫生行业仍然是乌头资源的重点开发领域。在A01领域，随着野生乌头药材资源的大量开采，导致乌头的市场供需不平衡，促使了乌头药材人工栽培技术的诞生，同时二萜类生物碱是乌头的主要毒性成分,为满足现代生态环境建设的需要，二萜类生物碱农药在农业领域的应用具备较大的开发潜能[4]。在C12领域里，随着社会生活的极大改善，人们的保健意识逐渐苏醒，促进了以该类药材为原料的保健酒领域的研究。值得注意的是，相关专利在A23和C05技术领域分别有161、132件，在所有专利中占有一定比例，而目前的减毒方法较少，主要是炮制和配伍[5],从而导致乌头的应用受到局限，因此应加深该药材新的去毒方法的探究，利用其毒性成分制成肥料、杀虫剂等，提高该药材的利用率。其他方面的应用相对狭窄，但仍然具有可开发性，例如制成药枕、开发观赏植物等。

2.2 国内各省市专利分布情况分析 乌头相关专利在国内各省市的分布情况如图2所示。专利数超过500件的省(直辖市)有山东省、安徽省、江苏省以及青岛市，专利数分别为1009件、800件、637件和537件，占据相关专利总数的12.42%、5.25% 、4.41%和3.89%。由于我国乌头属药材种类繁多，在地区分布上具有广泛而不均匀的特点，以西南横断山区(四川西部、云南西北部和西藏东部)分布最多[6]，而四川、云南、西藏以及成都共申请专利449件，仅占相关专利申请总数的5.53%，与资源分布不一致。排名前10位的专利申请人(如图3所示)，累计申请专利435件，占申请专利总数的5.35%。其中于清申请专利最多，共170件，占相关专利申请总数的2.09%，根据专利检索数据库显示，于清申请的专利均是各种保健酒的组方。另外，排名前10位的专利申请人中企业仅有4家，专利总数仅有77件，占比0.95%，且这4家企业均位于经济相对发达的地区，结合图2分析得到乌头资源的主要分布地区与相关专利的分布情况呈现出不一致性。由此看来，乌头的研究与开发不仅与资源分布有着密不可分的关系，且与当地经济发展水平息息相关，由此可见，乌头开发不能仅停留在传统的用药配伍方面，而应向着成分分析、毒理学、药理学等更深层次领域迈进。

图2 国内各省市专利分布情况分析图

图3 排名前10位的专利申请人分析图

2.3 机构属性分布分析 研究乌头的机构可分为5类，各类企业占57.27%，共申请专利4763件，未知(个人)占38.91%，申请专利3236件，院校占1.78%，申请专利148件，机关团体占1.35%，申请专利112件，科研单位占0.70%，申请专利58件。由此可知，企业和个人是开发乌头的主力机构，各大高校、科研单位及机关团体对乌头研究的热情度整体较低。分析出现此种情况的原因可能是个人更倾向于乌头的共性研究，而高校、科研单位及机关团体更倾向于某种具体的个性研究，包括药理活性成分分析、毒性成分分析、活性成分相关药效学及药动学等研究，这将大大增加该类中药开发难度和研究成本，而企业能弥补这一短板，使其成为研究的主力机构。

3 基于乌头专利发展趋势分析

3.1 时间趋势分析 通过专利时间趋势分析图(图4)可将乌头发展过程分为4个阶段，即技术萌芽期(1988～2000年)、技术发展期(2001～2010年)、高速发展期(2011～2015年)、快速回落期(2015年以后)。从1988年起，乌头相关知识产权逐渐受到关注，进入技术萌芽阶段，但受到历史、信息流通等因素的局限，不能及时将乌头研究成果转化为知识产权，导致此期间乌头年均相关专利申请量不到100件，没有明显增长趋势。技术发展期专利申请量呈现缓慢增长趋势，该阶段对乌头的研究多居于传统中药材炮制、配伍等较为基础的方面。随后进入高速发展期，该阶段专利申请呈现出大幅度增长的态势，2015年更是以1088件专利的申请量达到巅峰状态，这得益于互联网等新科技的高速发展，使乌头的开发领域更广泛，人们对知识产权保护更重视，让研究成果及时转化为知识产权。而2015年以后，乌头相关专利出现了明显回落的态势，其原因可能是乌头常见领域开发趋于成熟，其附加产业的开发动力不足。

图4 时间趋势分析图

3.2 技术生长率分析 技术生长率分析如图5所示。统计本年度与过去5年相关专利累积比值的递增或递减可判断乌头产业的技术创新情况。通过技术生长率分析图，笔者发现相关专利的技术生长率处于0.06～0.46之间，整体波动幅度不大。但整个过程有2个明显的下降阶段，即1996～2000年，此阶段处于萌芽期内，其原因可能是乌头经历了起步阶段，此阶段技术尚处于实验开发阶段，并未商品化，增长相对缓慢。2015年以后，技术生长率又出现新一轮的下降，此阶段处于技术衰退期，发展较早的领域技术相对成熟，经过市场淘汰后，仅有少数优势领域生存。但无论如何，终将进入技术再发展阶段，此阶段通常有新的技术发展方向出现，从而为该药材提供新的研究方向和动力。

图5 技术生长率分析图

4 我国乌头的资源、应用与开发情况分析

4.1 乌头资源现状 通过检索“药智数据库(https://db.yaozh.com/)”，通过表1发现，乌头资源在我国境内分布广泛，各省的乌头种类不尽相同，而国外分布较少。其生长环境为海拔150～5000 m的山地，尤其集中生长在海拔1500m及以上的山坡草地一带，垂直分布地域广阔，从而致使乌头种类呈现多样性。

表1 乌头药材来源、药用部位、分布情况

续表1 表1 乌头药材来源、药用部位、分布情况

4.2 乌头的开发与应用 通过检索“世界传统药物专利数据库(http://www.wtmpd.com/index)”，检索日期为2020年1月1日，检索式为“草乌 or 川乌 or 乌头”，得到含有乌头、川乌以及草乌为原料的方剂共计专利5158项。以乌头为配伍方剂治疗的疾病类型位于前10位的分别是骨质增生1004件、风湿性关节炎709件、风湿690件、颈椎病671件、肩关节周围炎670件、腰椎间盘突出636件、止痛剂628件、类风湿关节炎611件、腰痛590件、跌打损伤555件。检索过程中还发现，1985年至今该数据库中全球相关专利共计11174件，其中我国累计申请10939件，占97.90%，表明中国是乌头研究最主要、资源开发最成熟的国家。另外与草乌、川乌的相关专利分别有9347件、8393件，为该类药材研究最受欢迎的两个品种。乌头资源在我国开发如此之快，尤其是最近10年累计申请专利7810件，占我国中药乌头总申请量的71.40%。这得益于我国经济的快速发展以及国家对中药材开发的政策支持。

通过“药智数据库(https://db.yaozh.com/)”检索得到24种可作乌头使用的中药材(表2)，其中大多数具有祛除风湿、止痛或杀虫等功效。《国际化妆品原料字典和手册(第十二版)》已收录了朝鲜乌头的提取物作为化妆品原料。在以乌头为原料制成的14种中成药中，七十味松石丸、十四味疏肝胶囊、肝泰舒胶囊等 8种中成药用于保肝、治疗急慢性肝炎及肝胆湿热证尤其是病毒性乙型肝炎[7-9]；乌头注射液、乌头酊、红龙镇痛片这3种中成药用于治疗类风湿性关节炎[10-11]、原发性肝癌[12]、晚期癌症镇痛[13]等；安儿宁颗粒用于小儿上呼吸道感染、发热、咽痛的治疗[14],同时还可以增强机体免疫力[15]；坐珠达西可用于治疗水肿[16]；十一味金色散用于治疗黄疸[17]。由此看来，乌头中成药主要用于治疗急慢性肝炎，并且在镇痛方面的应用也比较广泛。

5 乌头发展策略

乌头作为我国的传统药材，主根和子根均有极高的药用价值，在专利检索过程中发现其在蒙药、藏药、苗药等多种民族药中均有应用。其栽培历史也比较久远，在温暖、湿润、光照充足的条件即可种植,且生长区域相对广泛，生长环境呈现多样化。已有研究证实，同一地区的不同种类、不同地区的同一种乌头因光照强度、水分、土壤成分等环境因素使其药材不均一，且药材采收、加工炮制等因素也会对药材的品质有所影响[18]。并且乌头中含有致命的毒性成分二萜类生物碱，目前在解毒领域的研究相对较少，在一定程度上阻碍了乌头资源的开发和应用。另外，在野生乌头植物集中生长的横断山区，因受经济因素的制约，企业、高校、科研单位对乌头的开发力度较低。结合上文专利分析，许多专利申请与生活中实际应用断层，医药保健领域技术瓶颈日益凸显，传统重叠部分的应用需加整合，新的功能亟待发掘，从而促进乌头资源的可持续开发应用。

5.1 加大栽培力度，注重乌头品质 2015年版药典收载了草乌和川乌的干燥根作为药用，市场对其需求量较大，且乌头为多年生植物，生长周期相对较长，仅仅依赖野生采收难以满足市场需求，需要依赖于人工栽培技术解决市场供需矛盾。据文献记载，在四川彰明、江油等地已有近千年的乌头栽培历史[18]，但因品种不唯一,导致乌头的药材品质良莠不齐。此外，中国乌头属分布可分为青藏区、东南区、北方区和台湾区,其中青藏区拥有3个亚属共计约170个品种，是乌头种类最多、资源最复杂的区域[19]，其品质极易受到生长环境等因素的影响，而乌头主要应用于医药卫生领域，对药材质量有严格要求。乌头的道地产区在江油[20],因此，加大规模化栽培的同时，应积极寻找并解决栽培药材的质量问题，严格管控乌头质量，保证乌头药材的质量与道地产区药材质量相一致是促进乌头产业发展的关键。

5.2 积极实现专利成果转化，趋利避害 在专利检索过程中发现，一部分专利未能及时应用于实际生活。申请专利仅仅是作为知识产权的保护手段，发明专利的最终目的是能够为实际生活创造价值。因此，要积极推进专利成果与相关生产企业、社会对接，实现“产、学、研”的持续发展道路。严格控制申请专利质量，加大相关组方制剂的转化力度，只有对乌头产业有充分的认识，才能在后续研究中做到正确的趋利避害，淘汰过剩产业，优化乌头资源在癌症、风湿性关节炎、肝炎等常见疾病方面的应用。加大其毒性成分与有效成分转化的研究力度，深入研究极具价值的领域，同时也能避开对已有专利的研究，节约研究成本，开拓新的研究方向。

5.3 优化传统领域，开发新兴领域 结合上文专利分析可知，乌头在医学、卫生学(7453件)领域的研究相对成熟，若要在此领域进行创新性拓展，其难度相对较大，因此主要以验证、应用、优化为主，积极改进现有乌头药品制剂、方剂的不足。而随着社会生活方式的改变，生态环境保护意识增强，保健意识日益突出，尤其在农业、林业(385件)、制酒业(378件)等方面发展较快，家用物品如保健枕，尚有一定的开发空间，但在开发保健品过程中应根据其功能合理选择乌头品种，严格把控采摘时间及处理其毒性成分的工艺，最大限度的发挥其保健价值。乌头植株的花色鲜艳，花型较好，也可作为观赏植物的选择之一，在《神农本草经》、《蒙医金匮》等书籍中均有记载[21],对于品质较差的乌头块根可将其炮制后做成艺术品。利用其毒性成分制成污水处理、洗涤剂等具有杀菌活性的生活用品。加大其提取物在化妆品、保健品等方面的研究力度，优化乌头解毒方法，开发乌头解毒制剂，促使其在新型兴域充分发展。

6 结语

本研究通过分析乌头的相关专利、文献资源、乌头资源现状与应用情况分析，对乌头的可持续发展做出相关阐述。从目前乌头资源的开发情况来看，在部分领域发展空间相对较小，但总体发展趋势较好。乌头在植株栽培、毒性成分的转化与利用、解毒制剂研究、化妆品与生活用品、艺术品等方面具备较大的发展空间，这些均需依赖高校、科研院所、企业及个人的密切合作，推动乌头的成方、组方、制剂等成果转化。并结合乌头资源的区位优势，从源头上保证乌头药材的质量，充分发挥乌头的药用价值，开拓创新乌头资源的附加值，从而维持乌头药材的多样性和可持续发展。