基于对调控机体氧化应激的中药的数据挖掘对新冠肺炎中用药的特点分析

惠香香,苗明三

(河南中医药大学,郑州 450046)

新型冠状病毒侵入人体后,全身性炎性反应会刺激机体处于应激状态[1-2],如《伤寒论》:“太阳之为病脉浮、头项强痛而恶寒”脉浮,是由交感兴奋引起,儿茶酚胺增加释放,由于儿茶酚胺的自氧化,可以产生大量的氧自由基,引起炎症,常见的炎症有感染性炎症、非感染性炎症、全身炎症反应综合症三种,此次新型冠状肺炎属于感染性炎症。 这就说明氧化应激会引起炎症,炎症也会引起氧化应激。从炎症和氧化应激这两者的定义也可见一斑,炎症指机体对有害刺激产生的一种防御性反应,即炎症是损伤和抗损伤的过程；氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡,它是自由基在体内产生的一种负面作用,是导致人体衰老的一个重要因素,长时间的氧化应激反应会给人带来负面影响[3-4],初步是在肺,后会波及到肝等其他部位[5]。 现代药理研究证实,许多中药可以通过调节线粒体功能,起到提高免疫调节,抗脂质过氧化,降低细胞中自由基的作用。 我国传统中医药在预防和治疗疾病时有多组分、多靶点起效,毒副作用小的特点[6]。 抗氧化作用较为明显的有维生素C、维生素E、虾青素等,尚无专门用于抗氧化应激的成药,同样目前尚无治疗肝损伤的的化学或生物药物。 本研究旨在归纳、概括中药以及中药活性成分在抗氧化应激作用的配伍、应用,以期给临床、抗氧化应激实验以及制药提供参考,为由于氧化应激产生的炎症而造成损伤的新型冠状肺炎患者在进行后期修复时提供一定的治疗思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源

在中国知网和维普数据库的文献专业检索界面中输入SU=‘抗氧化应激’进行搜索,选择从发表至今的所有文献。 共检索文献478 篇。

1.2 文献筛选标准

①剔除标准:会议,综述类文章；无具体药物组成或治疗效果不好的组方。 ②纳入标准:临床研究文献,确切研究证明具有抗氧化应激作用的中药和中药成分；组方完整,临床中确切证明有抗氧化应激作用的中药和中药化学成分,最终从478 篇文章中找到有效文献123 篇。

1.3 数据处理

药物名称,功效分类,性味归经等均从2015 版《中国药典》[7]和《中药学》第九版中内容进行参考,记录。

1.4 统计学方法

将纳入的123 个方子中的各个药均输入Excel 2013 表格中统计,以及每味药的性味归经,功效分类,出现频次,进行整理。 使用SPSS Statistics 19.0进行统计学分析。

2 结果

2.1 单味药使用分析

将筛选出的123 篇文章中临床用药的文献进行整理[8-10],统计得出74 个中药,总共使用频次152次。 使用频次较高的前两个的药分别是丹参共12次占比7.89%,黄芪共11 次占比7.24%。 详情见表1；将实验文献用药进行整理,详情见表2。

2.2 中药功效和性味归经分类情况

将123 篇文献中临床用药中所涉及的中药参考《中药学》进行功效和归经分类整理。 统计得出,74味中药涵盖了17 种功效分类,总共使用频次为74次,分别为功效分类以补虚药(14 次,18.92%),活血化瘀药(12 次,16.22%)为主。 如图1 所示；74 味中药中物中药味累计频次118 次,以苦味(40 次,33.90%)和辛味(32 次,27.12%)主,如图2 所示；其中药性多为温性(31 次,41.33%),寒性(22 次,22.93%),如图3 所示；归经多集中于肝经(40 次,22.99%)、脾经(36 次,20.69%) 和心经(29 次,16.67%),如图4 所示。 将123 篇文献中实验文献所涉及的中药参考《中药学》进行功效和归经分类整理。 统计得出,67 味中药涵盖了13 种功效种类,以补虚药(20 次,29.85%)使用最多,具体分布见图5；67 味中药中药味累计99 次,以甘味(36 次,36.36%)最和苦味(31 次,31.31%)为主,药性以寒性(25 次,37.31%)和温性(21 次,31.34%)为主,归经多集中于肝经(31 次,18.67%),实验文献用药的药性,药味,归经具体分布情况见图6。

2.3 抗氧化应激作用的中药成分

从123 篇文章中,总结到50 种化学成分[11-13],其中临床用药共有35 种化学成分,使用频次较高的为姜黄素(4 次,8.89%),人参皂苷(3 次,6.67%)。如表3 所示；实验用药共有30 种化学成分,使用频次较高的为葛根素(3 次,8.33%),详情见表4。

2.4 高频药物因子分析

使用SPSS Statistics 19.0 统计软件对临床用药的使用频次在前20 的中药进行统计。 选取最大方差法旋转,提取得到7 个公因子,累积方差贡献率68.60%。 详情见表5。

2.5 对《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第六版中中医组方的分析

第六版在第五版的基础上进行了调整和补充,并在方案中分别对临床观察期和临床治疗期的推荐了处方,临床治疗期分别从轻型、普通型、重型、危重型、恢复期达到了辨证分型论治的细分。 通过对所有推荐处方的中药进行数据挖掘,总结出:①组方共包含94 味中药,使用频次为179。 使用频次较高的前二十味药如表6 所示；②94 味药中,有41 味药在现代药理研究中发现具有抗炎作用,占43.62%。 ③第六版中94 味药中有45 味药具有抗氧化应激作用,占比41.67%。 ④其他发现:推荐组方中,除了一部分具有补气补血作用,大部分具有抗菌抗病毒,具有保肝利胆,抗肿瘤、降低血糖的作用。

表1 临床用药单味中药频次分布(≥5)Table 1 Frequency distribution of single traditional Chinese medicine

表2 实验文献单味中药频次分布(≥3)Table 2 Frequency distribution of single traditional Chinese medicine in experimental literature

图1 临床用药功效分类频次分布Figure 1 Distribution of classification frequency of clinical medication efficacy

图2 临床用药药味频次分布Figure 2 Distribution of drug flavor frequency in clinical medications

图3 临床用药药性频次分布Figure 3 Frequency distribution of drug properties of clinical drugs

图4 临床用药中药归经频次分布Figure 4 Frequency distribution of meridian tropism of traditional Chinese medicine for clinical use

表3 临床用药中具有抗免疫应激作用的中药化学成分频数统计Table 3 Frequency statistics of chemical components of traditional Chinese medicine with anti-immune stress effect in clinical medication

图5 实验用药功效分类频次分布Figure 5 Frequency distribution of experimental drug efficacy classification

图6 实验用药药味、药性、归经分类频次分布Figure 6 Distribution of classification frequency of drug taste, drug property and meridian tropism of experimental drugs

表4 实验用药中具有抗免疫应激作用的中药化学成分频数统计Table 4 Frequency statistics of chemical components of traditional Chinese medicine with anti-immune stress effect in experimental medication

表5 临床用药高频药物(频数≥2)因子分析Table 5 Factor analysis of high frequency drugs (frequency ≥2) used in clinical medicine

表6 肺炎治疗高频次中药统计Table 6 Statistics of high frequency traditional Chinese medicinein the treatment of pneumonia

3 讨论

新型冠状肺炎与机体的炎症密切相关,炎症会引起氧化应激反应,所以及时抑制氧化应激反应可以有效抑制炎症。 活性氧簇(ROS) 是人体新陈代谢的副产物[14-16],正常情况下起到机体防御作用,但过量则会导致人体内脂质过氧化,导致细胞功能衰退或丧失等病理损伤,不仅会损伤机体的免疫系统、神经系统、内分泌系统,还会破坏机体氧化还原平衡。 通过抑制氧化应激反应达到减轻炎症反应,保护肝的目的。 中医认为新型冠状肺炎在病情前期和中期属于疫病寒阴,冷燥侵体,导致肺络受阻,病在卫,上焦受之。 到病情后期,寒疫不去,滞留化郁,则伤及肺络[17-18]。 有数据显示此次冠状肺炎应用相关方剂、中成药、中草药患者整体治愈率达90%以上[19],截至2020 年2 月17 日,全国中医药参与救治的确诊病例占85.20%。 除湖北外的省份,中医药参与救治病例的治愈出院数量和症状改善者占到87%[20]。 中药发挥的治疗作用不言而喻。

临床中药使用频次和统计结果表明,具有抗氧化应激作用的中药,功效分类以补虚药和活血化瘀药为主。 补虚药具有增强机体免疫功能,抗氧化,延缓衰老、抗应激等作用。 药味以苦味主,苦味药以生物碱和甙类成分为主,具有较好的抗炎抗菌抗毒作用。 其中药性多为寒性和温性；归经多集中于肝经和脾经。实验用药以活血化瘀药和清热药为主、药味以苦味和甘味为主、药性多为寒性和温性、归经多集中在肝经、肺经和脾经。 经统计,临床用药所有中药现代药理研究发现有93.24%的中药具有不同程度的抗氧化、抑菌和调节免疫的作用,实验文献最终证明具有抗氧化应激作用的中药占比94.03%(补充文献)；使用频次在前7 位的药中,丹参、川芎和红花均为活血化瘀药,黄芪、当归、人参和甘草均为补虚药。 临床用药因子分析显示出四个常用潜在配对,分别为F1:丹参(活血祛瘀)-黄芪(补气升阳)-川芎(活血行气)-红花(活血通经)-当归(补血活血)-赤芍(清热凉血)-白芍(敛阴止汗)；F2:甘草(补脾益气)-大黄(泻下攻积)-黄芪(补气升阳)；F3:芍药(养血柔肝)-人参(大补元气)-黄芩(清热燥湿)-石菖蒲(化湿开胃)-半夏(燥湿化痰)-白术(燥湿利水)；F4:黄芩(清热燥湿)-附子(回阳救逆)。 将新冠肺炎治疗使用频次较高的前二十味中药与临床用药和实验用药进行比对发现,甘草、黄芪、茯苓、白术、半夏、黄芩和柴胡在临床用药、实验证明以及新冠治疗中均被使用且频次较高,说明此七味药具有抗氧化应激作用的高频药物在新冠治疗中也被广泛使用,建议后期在进行抗氧化应激研究时从这几味药入手。 临床使用频次较高的前五味化学成分与实验证明的有效成分中葛根素和白藜芦醇重合,有研究表明葛根素可显著降低细胞My D88 与NF-κB 水平,可能是其抗炎作用的部分机制[21-22]。 还可减轻机体氧化应激状态[23]。 白藜芦醇具有抗菌、抗氧化、免疫调节的作用,常见的含有白藜芦醇的中药有决明、藜芦、虎杖；含有葛根素的中药有葛根和葛花。 本文通过对文献进行统计,统计所有常用的具有抗氧化应激作用的中药以及第六版治疗肺炎的中药发现,推荐的组方与本文所统计的中药具有很大程度上的重合性,所以及早应用相应中药,对新冠肺炎导致的机体严重氧化应激反应具有防治作用,对患者后期的恢复也有重要作用。 通过对具有抗氧化应激作用的中药及中药成分进行归纳统计,寻找到其中的规律,在一定程度上指导临床用药。 除改善新冠肺炎外,也可用于防范未来可能出现的由氧化应激导致的炎症损伤。