分子靶向抗肿瘤药物应用不良反应及处理

钟秀波

【摘要】分子靶向抗肿瘤药物在临床中得到了广泛的应用，并为恶性肿瘤患者生存期限延长提供可能。以基因分子水平为分析重点的靶向药物治疗中，在取得了一定疗效的同时，暴露出来了为数不少的不良反应问题。本文就常见不良反应进行分析并采取针对性措施加以处理，以为其分子靶向抗肿瘤药物的药物监测工作开展提供可行性借鉴。

【关键词】分子靶向;抗肿瘤药物;不良反应;处理

0引言

抗肿瘤药物作为肿瘤学治疗研究领域的重点科研项目之一，历经半个多世纪的发展，进入了靶向治疗药物时代。小分子靶向药物在临床上的应用，在肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等肿瘤类别中已进入一线用药地位。尽管如此，由药物治疗环节产生的多用不良反应情况，使得患者治疗依从性和治疗信心大为降低。基于此，现就分子靶向抗肿瘤药物应用不良反应及处理分析如下：

1、皮肤毒性

皮肤毒性分子靶向抗肿瘤药物多出现在晚期非小细胞肺癌和的转移性结直肠癌治疗环节，主要发生于小分子酪氨酸激酶抑制剂、人工合成的单克隆抗中。常发生于吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、西妥昔单抗、尼莫珠单抗等药物中。皮肤毒性多以痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着等建委常见，且分布于头皮、面部、颈部、胸背部等多种部位。

处理措施：I-II级，多于1周后出现，症状较轻者无须停药，必要时应用常规抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（开瑞坦）等加维生素C处理;配合外用尿素软膏或者芦荟汁等涂抹患者，避免日光照晒效果更佳。针对患者病损弥漫且不耐受情况，口服抗生物制剂（强力霉素，100 m g/d，3-6周）;严重感染必要时静脉滴注抗生素处理[1]。

2、消化道不良反应

消化道不良反应多发生于吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂中，且以恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等较为常见，症状多持续到治疗结束后的数日。常规处理中，多通过饮食调节减轻症状或餐后用药方式以减少其发生。

处理措施：I-II级腹泻，程度轻微，患者能耐受，无须停药;腹泻达达III、Ⅳ级者，给予对症治疗或短期停药处理。饮食调护上，进食低纤维、高蛋白食物、补液;避免进食刺激性食物;合理睡眠;必要时的止泻药物（严重者用洛哌丁胺）应用;避免水或电解质紊乱。

3、心血管毒性

以依鲁替尼相关的心血管死亡为例，多以室上性心律失常、心力衰竭、室性心律失常、传导障碍、中枢神经系统缺血事件、高血压等等最为常见，且不单单存在于此种药物。以单克隆抗体曲妥珠单抗为例，常应用于人表皮生长因子受体2（HER2）过度表达的乳腺癌患者中，所引发的心脏毒性包括心悸、气促、心律失常等。

处理措施上，通过用药前对其进行心功能评估，治疗期间监测左心室功能，避免同时使用紫杉醇或蒽环类药物。一旦出现典型心功能不全正值，立即停止治疗，积极进行急救处理。

以抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐单抗所引发的高血压为例，在用药前需遵循个体化原则给予抗高血压药控制血压，用药期间合理监测血压变，一过性高血压不须要特殊处理，但当血压>160/100mmHg时，须立即给予相应的降压治疗。

4、肝毒性

相关研究结果表明，未经治疗的IIIB/IV期EGFR突变NSCLC患者，PD1单抗Pembrolizumab（帕博利珠单抗，商品名Keytruda）2mg/kg每三周一次联合吉非替尼250mg每天一次，5名（71.4%）患者发生3级和4级肝毒性，其中4名永久停药[2]。

Child-Pugh B、C级和使用CYP3A4/CYP3A5抑制剂定期进行肝功能监测，增加建议联合保肝治疗如多烯磷脂酰胆碱（易善复）、葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）、水溶性维生素等。依据《美国FDA在药物临床试验中建议的停药标准》，针对血清ALT或AST>8×ULN;ALT或AST>5×ULN，持续2周;其他药物替代治疗;重型患者选用N-乙酰半胱氨酸，糖皮质激素、异甘草酸镁、中药的治疗方法处理。

5、少见反应及其处理

血液学毒性多发生在多种靶向药物治疗环节，治疗期间环节合理睡眠、减少会客、抗感染处理，定期复查血象，合理调整给药剂量。蛋白尿应控制其蛋白摄人并嘱其注意休息。在靶向药物使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行调整以使患者能够耐受治療。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。甲状腺功能异常者，及时给予左旋甲状腺素进行激素替代治疗。间质性肺病用药期间定期进行胸部X线和CT检查，对于高龄、吸烟、PS评分差、有心血管病及放疗史患者，药物选择上要慎重。治疗药物监测（TDM）是针对一些治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物进行浓度监测，以调整给药方案，实现个体化用药[3]。TDM已广泛用于临床实践中，尤其在防范靶向药物治疗环节的心血管系统、呼吸系统、神经系统和感染性疾病等不良反应方面效果显著。

结束语：

靶向治疗是瞄准了癌细胞失控的原因（基因突变），针对这类变异的基因来设计相应治疗药物，将这些基因打回原形，阻止它干坏事，从而达到抑制肿瘤发展的目的。为规避或减少分子靶向抗肿瘤药物应用不良反应，需减少用药剂量和给药次数、提高药物治疗指数，避免或减轻药物不良反应。

【参考文献】

[1]邵建芳，董斌，张庆华.抗肿瘤血管生成靶向药物不良反应机制与处理进展[J].中国综合临床，2019，35（5）：479-481

[2]甘蓉艳.分子靶向抗肿瘤药物的皮肤不良反应及处理[J].医药前沿，2018，8（26）：90-91

[3]王晶，李雅倩，周于禄， 等.抗肿瘤药物的治疗药物监测研究[J].中国临床药理学杂志，2018，34（24）：2889-2893