左西孟旦治疗慢性心力衰竭患者的效果

初英虹，邢艳秋，张霞(通信作者)，李雪辉，陈焕芹，王志浩，宋一平，张珍，凌明英

1 山东大学齐鲁医院老年医学科·山东省心血管疾病蛋白质组学重点实验室 (山东济南 250012)；2 日照市中心医院心内科 (山东日照 276800)

心血管疾病是在全球范围内导致人类死亡的最普遍原因。其中，心力衰竭患者的病死率、发病率和医疗费用最高。老年慢性心力衰竭患者的症状多不典型，需监测心力衰竭血清生物标记物的浓度，及早诊断，并进行危险分层，以指导治疗。氨基末端脑利钠肽前体(N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)被认为是当前确诊心力衰竭最常用的指标[1]。左西孟旦的正性肌力作用和外周血管舒张作用，可增加心输出量，降低外周压力。关于左西孟旦临床应用的研究目前多集中于观察症状缓解或NT-proBNP水平改变。本研究旨在探讨左西孟旦治疗慢性心力衰竭患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1—12月于山东大学齐鲁医院心内科住院的80例患者，3例在临床研究中退出或失访，最终共纳入77例，其中男38例，女39例。随机分为试验组(40例)和对照组(37例)。两组性别、年龄、疾病分类、心功能分级等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。纳入标准：纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤0.40；签署知情同意书。排除标准：急性左心力衰竭或急性心肌梗死的患者；伴有严重的肝、肾功能损害的患者；恶性心律失常的患者；对试验药物过敏或有禁忌证的患者；近3个月内曾参加其他临床研究的患者。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

所有慢性心力衰竭患者均给予常规治疗，包括阿司匹林、血管扩张剂、利尿剂、洋地黄制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂等。

试验组在上述治疗基础上加用左西孟旦(山东齐鲁制药公司，国药准字H20100043，12.5 mg/支)，治疗初始负荷剂量为12 μg/kg，静脉注射时间>10 min，之后以0.1 μg/(kg·min)的速度持续静脉滴注或使用微量泵泵入24 h，仅使用1次。

1.3 临床评价

(1)治疗72 h后，比较两组临床总有效率。疗效判定：显效，患者症状消失或基本消失，心功能改善≥2级；有效，患者症状减轻，心功能改善1级；无效，症状无改善，心功能无变化或恶化；临床总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)检测两组治疗前24 h以及治疗72 h后的空腹血清NT-proBNP、肽素(Copeptin)水平；采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验测定Copeptin水平，由上海研辉生物科技有限公司提供试剂盒；采用全自动酶联免疫吸附分析系统测定NT-proBNP水平，由美国Biosite公司提供Triage Meter Plus仪。(3)在治疗期间密切观察患者的生命体征、心电图、血常规[白细胞(white blood cell，WBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)]、尿常规、肝功能[谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)]、肾功能[尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)]、电解质[钾(K+)、 钠(Na+)]等指标变化情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

对照组显效11例，有效14例，无效15例，临床总有效率为62.5%；试验组显效19例，有效14例，无效4例，临床总有效率为89.2%。试验组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后血清Copeptin水平比较

治疗前，两组Copeptin的水平比较，差异无统计学意义(t=1.037,P>0.05)。两组治疗后血清Copeptin的水平较同组治疗前明显降低(对照组t=5.044，P<0.001；试验组t=3.950，P<0.001)。试验组Copeptin水平较对照组的降幅更大(t=3.403,P<0.001)，见表2。

表2 两组患者血清Copeptin水平比较

2.3 两组治疗前后血清NT-proBNP水平比较

治疗前，两组NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(t=0.422,P>0.05)。两组治疗72 h后NT-proBNP水平较治疗前均明显降低(对照组t=5.643，P<0.001；试验组t=5.794，P<0.001)，且试验组降低幅度明显大于对照组(t=3.684,P<0.001)，见表3。

表3 两组血清NT-proBNP水平比较

2.4 安全性

对照组出现1例低血压，1例窦性心动过速，不良反应发生率为5%；试验组出现1例室颤，1例低血压，1例视物模糊，不良反应发生率为8.1%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。经过停药或对症处理后症状均得到缓解。两组血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组试验后检测指标比较

3 讨论

随着人们生活水平的提高，人均寿命延长，心血管疾病患者生存期随之延长，导致心力衰竭患病率逐年增高，预计到2030年心力衰竭的患病率将会升高46%[2]。虽然心力衰竭患者的治疗水平日益提高，但病死率仍然很高。因此，及时准确的诊断是提高心力衰竭患者治疗效果和生命质量的前提和基础。NT-proBNP检测被推荐用于心力衰竭的筛查、诊断及病情评估[3]。本研究结果显示，两组治疗72 h后NT-proBNP水平较治疗前均明显降低，证实NT-proBNP能够真实反映心力衰竭的病情变化。然而，试验组Copeptin水平较对照组的降幅更大，提示Copeptin水平变化反映心力衰竭的病情变化可能较NT-proBNP更敏感。究其原因，这可能与NT-proBNP水平还受患者的年龄、体质量指数、心脏大小及室壁张力等因素制约。因此，Copeptin可能是一个新的心力衰竭生物学标志物。

神经内分泌细胞因子系统的过度激活是心力衰竭发生、发展的机制之一。Copeptin是精氨酸加压素(Arginine Vasopressin，AVP)原C末端的一部分，与AVP呈显著正相关。研究显示，AVP能刺激成纤维化细胞引起心肌纤维化，Copeptin水平较稳定，可以代替AVP[4]。因此，Copeptin可用于评价心力衰竭患者的病情严重程度。Copeptin的持续过度表达可能参与了慢性心力衰竭的发生和进展[5]。既往研究结果显示，Copeptin水平与慢性心力衰竭的严重程度明显相关。本研究结果显示，Copeptin水平在治疗后显著降低，说明Copeptin可用于评估心脏功能的改善情况。

经强心、利尿、扩血管等常规治疗往往无法降低慢性心力衰竭的病死率。左西孟旦作为一种新型的钙离子增敏剂，可显著缓解心力衰竭患者的症状[6]。本研究结果显示，试验组临床有效率明显高于对照组，试验组Copeptin和NT-proBNP水平均明显降低，说明左西孟旦在老年慢性心力衰竭的治疗中起到重要作用。我们考虑与以下作用机制有关：(1)扩张肺血管及冠状血管，增加血管平滑肌的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)敏感性，减少钙离子内流，增加细胞内钙离子，扩张血管，改善冠脉的血流，降低血管外周阻力，从而改善患者临床症状；(2)提高心肌肌钙蛋白C(cardiac troponin C, cTn C)的氨基末端与钙离子的结合，增加心肌收缩力和心输出量；(3)降低多种炎性因子水平，起到抗炎、抗氧化及抗细胞凋亡的作用。

综上所述，左西孟旦可明显降低慢性心力衰竭患者的血清Copeptin和NT-proBNP水平，缓解患者的症状和体征。由于本研究的样本量小，观察时间较短，尚不能说明Copeptin和NT-proBNP对慢性心力衰竭患者远期的预后价值，因此，今后将通过多中心样本研究进一步证实。