右美托咪定复合不同镇痛药物静脉自控镇痛对胸腔镜下肺癌根治术患者术后睡眠质量的影响

逯欣宇，苗壮，杨昕，侯千暠，周发忱，闻庆平

（大连医科大学 1.附属第一医院麻醉科，辽宁 大连 116011；2.麻醉学系，辽宁 大连 116000；3.附属第一医院胸外科，辽宁 大连 116011）

睡眠障碍是外科手术后早期存在的普遍问题，发生率高达69.78%，常表现为入睡困难、睡眠时间缩短和睡眠中断等［1］，可引起机体创伤应激、内分泌紊乱、免疫功能受损、机体疲乏、组织修复延迟以及术后认知功能受损等症状，使术后并发症增加，影响患者预后［2］，术后疼痛尤其是夜间痛是患者术后睡眠障碍的主要原因。

右美托咪定 （dexmedetomidine，DEX） 是一种高选择性α2受体激动剂，不仅具有镇静、镇痛、抗炎、抗交感和器官保护作用，还作用于蓝斑核，对睡眠结构和睡眠效率起改善作用［3-5］。酒石酸布托啡诺（butorphanol tartrate，BUT） 是混合型阿片受体激动拮抗剂，具有镇痛、镇静、止咳等作用，与DEX合用具有协同抗伤害作用，被广泛用于急性伤害性疼痛的治疗中［6］，酮咯酸氨丁三醇 （ketorolac tromethamine，KET） 是一种非甾体类抗炎药，两种药物常与DEX联合应用于围术期多模式镇痛中，但目前尚无DEX联合BUT或KET对术后睡眠质量影响的相关研究。本研究旨在探讨DEX复合不同镇痛药物用于术后静脉自控镇痛 （patient-controlled infusion analgesia，PCIA）对胸腔镜下肺癌根治术患者术后睡眠质量的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料及分组

本研究为随机对照双盲设计，经我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。选择2018年6月至2019年8月在我院接受胸腔镜下肺癌根治术的患者83例，年龄28～68岁，ASA Ⅰ～Ⅱ级，随机分为DEX+BUT+KET组 （DBK组，35例） 和DEX+KET组 （DK组，48例）。排除标准： （1） 睡眠障碍、睡眠呼吸暂停综合征、精神或心理疾病、慢性疼痛、神经系统疾病患者；（2） 近期服用影响睡眠的药物 （安定类、三环类抗抑郁药、糖皮质激素、抗组胺药物或阿片类药物等） ；（3） 严重窦性心动过缓 （心率<50次/min）、窦房结病变、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞；（4） 智力、语言障碍及其他原因不能完成本研究的患者；（5） 肝、肾及凝血功能障碍患者；（6） DEX、BUT或KET过敏史。

1.2 麻醉及PCIA方案

2组患者阿托品 （0.5 mg）、鲁米那 （0.1g） 术前30 min肌注。入手术室后常规监测生命体征，包括心电图、心率 （heart rate，HR）、血氧饱和度 （pulse oxygen saturation，SpO2） 和血压 （blood pressure，BP）。（1）麻醉诱导：咪唑安定 （0.05 mg/kg）、顺苯磺酸阿曲库铵 （0.2～0.3 mg/kg）、舒芬太尼 （0.3～0.5 μg/kg）、依托咪酯 （0.2～0.3 mg/kg） 依次静脉注射。3 min后行双腔支气管插管，纤维支气管镜定位后行机械通气，潮气量6～8 mL/kg，呼吸频率10～12次/min，保持单肺通气气道压20～25 cmH2O，呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg。（2） 麻醉维持：持续静脉泵注丙泊酚（2～4 mg/kg），瑞芬太尼［0.1～0.2 μg/ （kg·min）］和顺苯磺酸阿曲库铵［0.1～0.15 mg/ （kg·h）］，并间断推注舒芬太尼［0.1～0.2 μg/ （kg·h）］。多功能脑电监测仪监测脑电双频指数 （bispectral index，BIS），维持BIS为40～60。手术结束前30 min静注KET （30 mg），术毕0.5%罗哌卡因 （20 mL） 肋间神经阻滞，所有患者均不使用氟马西尼或阿片类受体拮抗药。患者拔除气管导管后于麻醉恢复室观察，若患者视觉模拟评分（visual analogue scale/score，VAS） >3分，则单次给予舒芬太尼5 μg，直至VAS<3分。

术毕所有患者均行PCIA。PCIA给药方案： （1）DBK组给予DEX［江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20 090248；0.05 μg/ （kg·h）］、BUT （江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20143106，0.05 mg/kg）、KET （山东新时代药业有限公司，国药准字H20 052634；2 mg/kg）、帕洛诺司琼 （0.5 mg），稀释到100 mL；DK组给予DEX［0.1 μg/ （kg·h）］、KET （3 mg/kg）、帕洛诺司琼 （0.5 mg），稀释到100 mL；镇痛时间48 h，负荷剂量2 mL，背景输注速率2 mL/h，锁定时间20 min。维持术后疼痛VAS≤3分。术后病房尽量为患者创造良好的睡眠环境，维持舒适室温，减少灯光、噪音污染，妥善护理体位、导管等。

1.3 观察及监测指标

1.3.1 患者一般情况：包括患者年龄、性别、体质量指数 （body mass index，BMI）、手术时间、术中舒芬太尼的使用量等。

1.3.2 疼痛评估：VAS标准：0分，无痛；10分，剧痛。记录2组患者术前，术后1 d、2 d夜间最大静息VAS（resting VAS，R-VAS） 和活动后VAS （coughing VAS，C-VAS） ；术后48 h内PCIA按压总次数及有效次数；术后1 d、2 d夜间PCIA按压总次数及有效次数。

1.3.3 睡眠质量评分：参考匹兹堡睡眠质量（Pittsburgh sleep quality index，PSQI） 评分［7］对术前，术后1 d、2 d 患者的睡眠质量进行评价。PSQI量表共包含19个自评条目和5个他评条目，计分条目分为睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能7个维度，每个维度按0～3计分，各维度总分即为PSQI总分。PSQI评分≤7分为无睡眠障碍，>7分为有睡眠障碍，得分越高，睡眠质量越差。此外，记录患者夜间觉醒次数 （不包括唤醒） 以及原因。

1.3.4 不良反应情况：记录患者术后头晕、恶心呕吐、心动过缓 （HR<50次/min）、低血压 （较基础血压降低30%以上或收缩压<80 mmHg）、呼吸抑制 （呼吸频率<12次/min，且脉搏氧饱和度低于90%）、镇静过度 （RSS评分≥5分）、皮肤瘙痒以及尿潴留等发生情况。需3种以上药物来治疗恶心、呕吐和瘙痒者排除。

1.4 统计学分析

应用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，计量资料采用t检验、非参数检验、重复测量资料的方差分析及两两比较；计数资料采用χ2检验及Fisher精确检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较

结果显示，2组患者年龄、性别、BMI、手术时间、术中失血量、舒芬太尼使用量差异无统计学意义（均P> 0.05），见表1。

2.2 2组患者镇痛情况比较

与术前比较，2组术后1 d、2 d夜间最大R-VAS和C-VAS显著增加 （P< 0.05）。与DK组比较，DBK组术后2 d夜间最大R-VAS和C-VAS显著减少 （P< 0.05）。2组患者PCIA按压次数均无统计学差异 （P> 0.05），见表2。

表1 2组患者一般情况的比较Tab.1 Comparison of the clinical features and intraoperative data between the two groups

2.3 2组患者睡眠情况比较

结果显示，与术前比较，2组术后1 d、2 d夜间觉醒次数显著增加 （P< 0.05） ；夜间睡眠总时间显著减少 （P< 0.05），入睡时间显著延长 （P< 0.05），PSQI和主观睡眠质量评分显著增高 （P< 0.05）。与DK组比较，DBK组术后2 d 主观睡眠质量评分显著减少 （P<0.05），入睡时间显著缩短 （P< 0.05），见表3。

2.4 2组术后不良反应发生情况比较

结果显示，2组患者术后恶心呕吐、心动过缓、低血压和头晕发生情况无统计学差异 （均P> 0.05），见表4。

3 讨论

睡眠障碍是指产生睡眠的解剖部位发生病变或生理功能紊乱，引起睡眠异常及睡眠过度等症状［8］。由于社会心理因素、手术创伤等原因，肺癌患者术后睡眠障碍发生率较高［9］。睡眠障碍不但会延

缓术后恢复，而且可以导致痛觉过敏、认知功能障碍、免疫系统紊乱、内分泌紊乱，严重甚至可导致心血管疾病、糖尿病等疾病发生［2］，因此改善患者睡眠质量对术后康复有重要影响。

表2 2组患者各时点VAS评分及PCIA按压情况比较Tab.2 Comparison of the VAS and PCIA pressing frequencies at different time-points between the two groups

表3 2组患者各时点睡眠情况比较Tab.3 Comparison of the sleep quality indexes at different time-points between the two groups

表4 2组患者术后不良反应发生情况比较Tab.4 Comparison of the main adverse events between the two groups

引起术后睡眠障碍的可能因素包括手术创伤、术后疼痛、麻醉、阿片类药物不良反应、环境、护理、患者及家属心理状态和社会因素等［10-12］。手术创伤越大、手术时间越长、失血越多，术后睡眠障碍发生率越高，睡眠节律和连续性均可发生改变［13］。胸腔镜手术降低了手术创伤对患者应激反应、免疫功能等的影响，改善了患者的睡眠质量［14］。本研究中患者均行胸腔镜肺癌根治术，2组患者手术时间和失血量均无统计学差异 （均P> 0.05）。

围术期焦虑和术后疼痛可诱发患者大脑皮层过度清醒，出现睡眠障碍，而睡眠障碍也会加剧痛觉过敏、干扰止痛效果，两者常相伴出现并互相影响，解除术后疼痛和改善睡眠质量可显著降低并发症的发生，改善患者的预后［15-16］。此外CRONIN 等［17］对妇产科手术患者行阿片类镇痛药和非阿片类镇痛药术后镇痛比较，发现两者完善镇痛后仍出现了术后睡眠障碍，提示除镇痛药物外，可能仍需要镇静药物来改善睡眠。成人手术后疼痛处理专家共识指出联合应用不同镇痛机制的镇痛药物进行多模式镇痛，可增强镇痛效果，减少药物不良反应［18］。

研究［19］显示DEX联合舒芬太尼PCIA术后镇痛不但具有良好的镇痛作用，还能降低舒芬太尼的消耗量，增加患者睡眠时间，减少觉醒次数，保证睡眠的连续性，增加睡眠深度及慢波睡眠，有效改善睡眠质量，提高患者满意度。BUT是人工合成的受体激动-拮抗型阿片类药物，可与κ、δ、μ 3种受体结合，激动作用强度分别为25 ∶4 ∶1，可激动κ受体产生镇痛作用，镇痛效价为吗啡的5～8倍，还可拮抗μ受体，缓解舒芬太尼等产生的呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应，还有镇静、止咳、抑制寒战反应等作用，常被用于术后镇痛，不良反应为头晕嗜睡，恶心、呕吐发生率很低［6］。KET是非甾体类抗炎药，围术期应用可显著减少阿片类药物的使用量及剂量相关不良反应［20］。目前有许多研究将酮铬酸氨丁三醇作为阿片类药物的替代品用于PCIA。研究［21］表明，在手术结束前使用30 mg负荷剂量，之后以3.6 mg/h持续输注48 h术后镇痛，较阿片类药物PCIA镇痛效果好，呼吸抑制并发症少，且无胃肠道出血或溃疡等并发症发生。2018年YU等［22］研究表明KET单独用于小儿PCIA的根治性膀胱切除术后镇痛，患儿术毕使用负荷剂量60 mg，之后持续静脉输注 （5 mg/h），术后镇痛效果满意，并发症少。但KET有术后胃肠道出血、溃疡及心脑血管意外等风险，其风险因素考虑与使用超过5 d、高龄及术前伴发相关系统疾病有关［21］。本研究KET的用药方案选择负荷剂量30 mg，维持剂量3 mg/kg用于术后48 h镇痛，与既往研究中的安全方案一致［21，23］。

此外，胸科手术术后留置胸腔闭式引流管可牵拉或压迫肋间神经，且术后鼓励患者早期咳嗽可牵拉和震动伤口，成为患者术后疼痛的主要原因，因此本研究采用肋间神经阻滞复合术后PCIA多模式镇痛的方案，PCIA采用DEX复合KET和BUT进行镇痛管理。结果显示2组患者术后第1天镇痛效果较好，最大R-VAS和C-VAS均<3分，但DK组术后2 d VAS较术后1 d明显增加。夜间PCIA按压次数2组比较无统计学差异。

PSQI量表是目前使用最广泛的睡眠质量评估量表，适用于评价近1个月内的睡眠情况［7］。本研究结果显示2组术后夜间睡眠觉醒次数显著增加，夜间睡眠总时间明显减少，入睡时间延长，PSQI和主观睡眠质量评分显著增加，以上睡眠指标DBK组在术后2 d略有改善，但无统计学差异 （P> 0.05）。而DK组术后第2 天 PSQI和主观睡眠质量评分较术后第1天增加，入睡时间延长。可能的机制包括： （1）DEX作用于大脑蓝斑 α2A肾上腺素能受体，调节机体的觉醒状态，在一定程度上诱导并维持自然非动眼睡眠，还调节其他觉醒通路的活动，同时作用于促醒系统和促眠系统，高效降低脑皮质过度觉醒状态，纠正紊乱的睡眠系统［24］；术后炎症反应过程中细胞因子 （TNF、IL-1和IL-6） 浓度升高也影响睡眠质量，还可以产生白天乏力的感觉［25］，DEX可能通过抗炎作用进而调节患者的睡眠质量。（2） BUT具有镇痛作用，可产生良好术后镇痛，其嗜睡作用可能对睡眠调节产生影响。（3） KET具有镇痛和抗炎作用，可参与术后患者睡眠质量的调节。（4） DK组术后第2天睡眠质量改善欠佳考虑与镇痛效果有一定关系。

本研究存在以下局限性： （1） 不能完全排除光线和噪音等环境因素、医疗活动、护理因素以及患者社会心理因素对睡眠的影响。（2） 设计中未能排除第一夜效应，即环境变化导致的睡眠改变，因此用术前1 d的睡眠作为正常值可能会存在偏差。（3）不同镇痛方案对具体睡眠结构的影响未能进行分析。

综上所述，DEX复合BUT和KET用于术后PCIA，可获得满意的镇痛效果，改善患者术后睡眠质量。