蒽环类化疗药物对乳腺癌患者左心室同步性影响的临床研究

周娟 庄静 朱文军 陆翔

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐步上升[1]。蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，通常是一线治疗乳腺癌的标准方案中不可或缺的药物。而心脏毒性是蒽环类药物最严重的不良反应。研究显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性[2]。因此早期监测蒽环类药物所致心肌损害、预防不可逆的心脏功能下降至关重要[3]。目前临床常规使用左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）作为评价蒽环类药物心功能改变的一个指标，但由于该单一的指标灵敏度低，早期很难发现亚临床心功能受损，心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶（crea tine kinase，CK）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）均是临床上用来评价心肌功能受损的常用指标，二维斑点追踪显像技术（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）可反映主动形变的特征，客观评估左心室心肌在纵向、圆周等方向的整体及节段运动，同时通过不同心肌节段应变达峰时间的标准差来反映心肌运动同步性，因此能够判断心脏收缩功能和室壁运动的细微变化，这在蒽环类药物的心肌毒性监测方面起着重要作用[4-5]。有研究证实，儿童恶性肿瘤患者接受蒽环类药物化疗后，尽管在左心功能正常的情况下，左心室壁收缩已经出现不同步性。提示左心室收缩的不同步指标可能是评价蒽环类化疗药物致亚临床心肌损害的敏感指标[6]。本研究通过检测患者血清cTnI、CK、BNP浓度，2D-STI检测左心室各节段纵向应变达峰时间的标准差（standard deviation of time to longitular peak systolic strain，tssL SD）、圆周应变达峰时间的标准差（standard deviation of time to circumferential peak systolic strain，tssC SD）等同步化指数，来综合评估蒽环类药物早期的心肌损害作用，现报道如下。

1 对象和方法

1.1对象 选择本院2018年1月至2020年3月乳腺癌患者33例，均为女性，年龄39～82（52.2±9.5）岁。纳入标准：均采用蒽环类药物为主的化疗方案，同期未放射治疗或使用其他化疗药物；心电图未见明显异常。排除标准：高血压、糖尿病患者；肝肾功能异常者；声像图质量不佳（定义为二维超声心动图显示≥3个左心室壁节段显示不理想）、中至重度心脏瓣膜疾病、临床病情不稳定、严重呼吸困难以致于不能屏气及心律失常者。本研究均经过患者知情同意，通过医院伦理委员会批准（批准号：2017-221）。

1.2方法

1.2.1 检测方法 采用Philips EPIQ 5型超声心动图仪，二维探头S5-1，2D QLAB10.8分析软件，探头频率2.0～4.0 MHz。所有患者在开始化疗前1d、化疗4个周期完成前1 d和8个周期完成前1 d行常规超声心动图和2D-STI检查。二维超声心动图检查：受检者取左侧卧位，平静呼吸。首先使用二维探头S5-1于胸骨旁左心室长轴切面应用M型分别测得左心室舒张末期内径（left ventricular diastolic diametre，LVEDd）、左心室收缩末期内径（left ventricular systolic diametre，LVESd）、LVEF。检查者于6个切面观（心尖左心室长轴、四腔、两腔以及二尖瓣、乳头肌、心尖水平左心室短轴）采集清晰的动态二维超声图，每个切面观连续采集3个心动周期，存盘供脱机分析。应用QLAB软件分析：使用工作站Qlab软件10.8中分析程序，自动追踪心内膜边界，手动调整好感兴趣区位置及宽度，Qlab软件自动将左心室划分为18节段，自动分析感兴趣区心肌的应变曲线。分别在左心室短轴观（二尖瓣环、乳头肌和心尖水平）及心尖长轴观（心尖二腔、心尖三腔、心尖四腔）获得各节段圆周及纵向应变曲线，测量各节段收缩期纵向应变达峰时间（time to longitular peak sys tolic strain，tssL）、圆周应变达峰时间（time to circumferential peak systolic strain，tssC），即自心电图QRS起点至圆周及纵向应变峰值的时间。计算经心动周期标化的18个节段tssL SD、tssC SD。

1.2.2 心肌损伤标志物检测（1）cTnI：分别在开始化疗前1 d、化疗4个周期完成前1 d和8个周期完成前1 d采集所有患者静脉血2～3 mL，采用肝素抗凝采血管，通过强生Vitros5600干式生化免疫分析仪测定cTnI浓度，单位为ng/mL。患者cTnI浓度≥0.012 ng/mL标记为阳性，＜0.012 ng/mL标记为阴性。（2）CK：采集所有患者静脉血2～3 mL，用真空分离胶/二氧化硅采血管，通过罗氏全自动生化分析仪测定CK浓度，单位为U/L。（3）BNP：采集所有患者静脉血2～3 mL，采用肝素抗凝采血管，通过强生Vitros5600干式生化免疫分析仪测定BNP浓度，单位为pg/mL。

1.3统计学处理 采用SPSS22.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，不同时间点比较采用重复测量数据的方差分析，两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，不同时间点比较Friedman test双向秩方差分析，两两比较采用Wilcoxon配对秩和检验；计数资料以百分率表示，总体分布比较采用χ2检验，两两比较采用χ2分割法。P＜0.05为差异统计学意义。

2 结果

2.1患者化疗前后常规超声心动图参数比较 见表1。

由表1可见，化疗4、8个周期后患者LVEDd、LVESd、LVEF与化疗前比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2患者化疗前后心肌损伤标志物比较 见表2。

由表2可见，不同化疗阶段cTnI阳性率、CK、BNP浓度差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与化疗前比较，化疗4、8周期后cTnI阳性率、CK浓度均增高（均P＜0.01）；与化疗4周期后比较，化疗8周期后cTnI阳性率、CK浓度均有增高趋势，但cTnI阳性率差异无统计学意义（P＞0.05），CK浓度差异有统计学意义（P＜0.05）。与化疗前比较，化疗4周期后BNP浓度无明显增高，差异无统计学意义（P＞0.05），化疗8周期后增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2患者化疗前后心肌损伤标志物比较

2.3患者化疗前后左心室心肌同步化指数比较 见表3。

由表3可见，不同化疗阶段tssL SD差异均有统计学意义（均P＜0.01）。与化疗前比较，化疗4周期后tssL SD、tssC SD显著增高（均P＜0.05），化疗8周期后进一步增高（均P＜0.05）。

表3患者化疗前后左心室心肌同步化指数比较

2.4患者化疗前后左心室tssL及tssC曲线图 见图1、2。

由图1、2可见，化疗前，左心室各节段tssL、tssC整齐，一致；化疗4周期后，左心室各节段tssL、tssC稍错开；化疗8周期后，左心室各节段tssL、tssC分散。

3 讨论

蒽环类药物包括柔红霉素、多柔比星、表柔比星等。该类药物广谱、有效且广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括急性白血病、乳腺癌等。其不良反应主要表现为脱发、骨髓抑制、胃肠道反应和心脏毒性。

图1化疗前后左心室tssL曲线图（A：化疗前；B：化疗4周期后；C：化疗8周期后）

图2化疗前后左心室tssC曲线图（A：化疗前；B：化疗4周期后；C：化疗8周期后）

蒽环类药物损害心肌的机制为铁介导的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤[7]。相对于其他细胞，蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心肌细胞停留，而心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源；蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。文献报道约57%应用蒽环类药物治疗的患者会出现心功能受损，约16%～20%会进展为充血性心力衰竭[8]。因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。

血清cTnI可以反映心肌损伤的情况，是心肌损伤的特异性标志物之一[9]。cTnI作为C-T-I的复合物存在于细丝上，是目前公认的反映心肌损害的金标准，已作为临床心肌损伤首选的心肌标志物，与心肌损害程度呈正比[10]。由于蒽环类药物具有亲心肌特性，在心肌细胞更易停留，心肌持续损害，易导致血清cTnI持续性升高[11]。血清BNP是由心肌细胞分泌合成，当心肌细胞受到刺激时，在活化酶的作用下分解成氨基末端BNP前体和BNP[12]。正常人体血清BNP水平较低，所以当BNP水平升高时，具有极好的诊断价值。作为一种敏感激素，血清BNP随着患者心肌超负荷运作或者心室发生明显改变时合成增多[13]。

CK作为心肌损伤标志物也是近年来比较常用的一个指标，是诊断过程中的一种重要非酶类蛋白指标，本研究结果显示患者化疗4、8周期后CK浓度明显高于化疗前，可以作为评价心肌受损的一项指标，可是影响该指标含量的变化因素有很多，并不仅仅包括心肌损伤引起的一系列病症，在出现肾功能障碍和其他重要器官功能障碍时，CK浓度也会变化，所以该指标不能作为诊断急性心肌梗死的特异性指标，只能在初期诊断时作为参考。

本研究结果显示，乳腺癌患者经过4、8周期的蒽环类药物化疗后cTnI阳性率、CK浓度均较化疗前升高，8周期后BNP均较化疗前明显升高，提示蒽环类药物对心肌损害作用是存在的。

2D-STI是在高帧频二维灰阶图像的基础上，自动追踪心肌内声学斑点在整个心动周期中的空间运动轨迹，可分析心脏各节段在长轴和短轴方向上发生的形变程度及最大形变所需要的时间即达峰时间，其克服了多普勒角度依赖性、周围心肌的牵拉及心脏整体运动的干扰，与LVEF相比，该指标能够早期发现心脏收缩功能及同步性运动的细微变化。本研究结果显示，乳腺癌患者蒽环类药物化疗4周期后，左心室纵向及圆周应变收缩不同步性参数（systolic dyssynchrony index，SDI）显著增高，化疗8周期后进一步增高，证实了蒽环类药物心肌毒性的存在。分析原因可能是由于蒽环类药物具有亲心肌特性，以及蒽环类药物在冠状动脉分布的不均衡性，从而导致药物在局部心肌细胞更易停留，而心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱，容易造成局部心肌细胞发生变性、水肿、纤维化，甚至细胞萎缩、坏死等，从而导致部分受累心肌运动幅度减低，而周围组织心肌仍处于正常的运动状态，或者是代偿性运动幅度增大，从而导致左心室室壁收缩运动的不同步。而此时左心室整体的收缩功能尚处于正常状态，与邱春等[14]的研究结果一致。此外，有研究报道，蒽环类药物所致心肌不同步程度与药物累积剂量相关[15]，可以较好地解释本研究结果显示化疗4周期后左心室壁运动SDI升高，而化疗4周期后该指数进一步升高。因此，采用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者可以行2D-STI测量左心室壁运动SDI来监测早期心肌损害，该指标灵敏度高，且与心肌受损程度有很好的相关性[15]。

本研究通过检测cTnI、CK、BNP等指标，评估心肌损害的同时，结合2D-STI检查可以早期发现蒽环类药物的心肌毒性反应，且随着化疗周期延长，药物剂量累积，SDI明显升高，心肌毒性反应逐步升高。但是本研究仍存在一定的局限性：（1）2D-STI的时间和空间分辨率较高，但是没有办法在同一运动时间内追踪所有节段心肌运动情况，而是多切面观察分析左心室壁各节段不同运动时间数据的整合，三维斑点追踪可以从三维空间实时同步分析心肌各节段各个方向运动，与二维斑点比较可更好地评估室壁运动同步性，本研究受心率和心律的限制未行三维斑点追踪检查；（2）在推测心肌受损的同时发现心脏SDI升高，且随着化疗周期延长，药物剂量累积，心肌受损程度更加严重。但是心脏左心室壁运动的不同步会不会反过来加剧心肌受损，还需要进一步研究。