《2020年加拿大心脏淀粉样变性患者评估和治疗的联合立场声明》解读

潘小宏 马群超 田庄

心脏淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）是由于错误折叠的纤维淀粉样前体蛋白沉积于心脏组织所致。累及心脏的系统性淀粉样变性主要有两个亚型：免疫球蛋白轻链型CA（AL-CA）和转甲状腺素蛋白型CA（ATTR-CA）。ATTR-CA根据有无基因突变分为遗传型（遗传型ATTR-CA，即hATTR）和野生型（野生型ATTR-CA，即wtATTR），后者与老年相关。CA早期诊治至关重要，患者常因延误诊治预后显著恶化。2020年3月加拿大心血管学会联合加拿大心力衰竭学会在《Canadian Journal of Cardiology》发表了《心脏淀粉样变性患者评估和治疗的联合立场声明》（下称声明）[1]。这是全球首次国家级别心血管专业组织就CA患者的流行病学、临床诊断和治疗进行的较为全面的总结，并为该疾病的诊治提供依据，本文就其重点内容进行解读。

1 流行病学

CA特别是ATTR型，实际发病率和患病率尚不明确。尸检发现80岁以上个体中25%的心脏标本中有ATTR沉积物。核素显像发现有约13%的射血分数保留型心力衰竭患者、16%经导管主动脉瓣置换术治疗的严重主动脉瓣狭窄的患者以及5%的“肥厚型心肌病患者”最终被诊断为ATTR型淀粉样变。ATTR和AL是大多数CA的主要病因，流行病学特征见表1。心脏组织也能检测出其他淀粉样前体蛋白，但极为罕见和（或）缺乏临床表现。超过50%的AL-CA累及心脏，预后差。与AL心肌病相比，ATTR患者年龄较大，尽管心室壁相对较厚，但临床症状通常较轻，左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）较低。

2 临床表现

对于怀疑患有CA的患者，应进行全面的病史询问和体格检查，筛查该疾病心血管系统和心外系统症状和体征。心脏受累时心功能不全最常见。主要表现为左心心力衰竭症状：呼吸困难、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难；右心力衰竭症状：水肿和（或）腹水、肝肿大、运动不耐受、腹胀和早饱、严重疲劳或两者兼有。晕厥和直立性头晕常见。高血压患者无明显原因需要减少或停用降压药物（特别是β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂）时，应考虑CA的可能。传导系统病变和快速性心律失常也很常见，尤其是心房颤动/心房扑动。也可见室性心律失常。老年ATTR型患者主动脉瓣狭窄的患病率增加，特别是低流量低压力阶差的严重主动脉瓣狭窄。在没有心外膜冠状动脉狭窄的情况下，冠状动脉微血管周围的淀粉样蛋白沉积也可导致心绞痛，但极少发生心肌梗死。

CA心外表现是CA及其亚型的重要“预警”指标。自主神经异常在两种亚型中均非常常见，包括体位性低血压、胃肠道表现[如腹泻和（或）便秘]、出汗异常和勃起功能障碍。周围神经病变也均可见于两种亚型，并且是hATTR型的主要表现。典型表现是双侧感觉/运动多发性神经病，始于下肢并逐渐向上发展。腕管综合征非常常见，且多为双侧。ATTR患者腕管综合征可早于心脏表现出现。腰椎管狭窄症、多次骨科手术史和自发性肱二头肌肌腱断裂在wtATTR患者中也很常见。AL型值得注意的其他心外表现包括自发性出血或瘀伤（通常在眼眶周围区域），软组织受累表现如巨舌症、肾功能不全和肾病综合征。肾脏受累通常在ATTR中不具有典型意义，而慢性肾脏病变通常是心功能不全发展的结果。

声明总结了合并于心力衰竭症状和体征的5个临床特征：（1）无法解释的左心室壁厚度增加；（2）60岁以上的低流量、低压力阶差的主动脉瓣狭窄且LVEF＞40%；（3）无法解释的周围感觉运动神经病和（或）自主神经功能障碍；（4）双侧腕管综合征病史；（5）已确诊心外系统淀粉样变性。当有任何这些临床特征时，需要高度怀疑CA，建议进行CA的诊断检查。对于病因未明的进行性心力衰竭患者，必须高度怀疑CA可能，以免延误诊断。

3 CA的评估

建议对疑似CA患者进行心力衰竭常规检查，包括12导联心电图，肌钙蛋白和脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）/N末 端 脑 钠 肽 前 体（NTproBNP）以及心脏影像学检查[经胸超声心动图和心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）]。典型CA心电图表现包括：QRS低电压（尤其是肢体导线低电压）和假性心肌梗死图形，敏感度较低，而临床更为常见的是心电图低电压和心脏影像学左心室壁厚度增加的不匹配组合。心电图表现左心室肥厚并不能排除CA。其他非特异性表现包括心房颤动，传导系统病变和室性期前收缩。CA患者的血清心脏生物标志物如肌钙蛋白和BNP/NT-proBNP通常持续升高，且升高程度常与心力衰竭严重程度不成比例。

与CA相关的超声心动图表现包括：左心室腔正常或较小、左右心室壁厚度和心脏瓣膜厚度增加、舒张功能障碍和少量心包积液。这些发现都是非特异性的，尤其是在疾病早期阶段可能并不存在。在排除其他病因的情况下，左心室壁厚度＞1.2 cm需进一步检查并排除浸润性疾病。左心室壁增厚通常是对称的，但也有不对称的报道。LVEF通常正常，也可降低。舒张功能多为异常，而限制性异常多见于疾病晚期。超声斑点追踪显像检测左心室纵向收缩应变时，如果提示整体纵向应变受损而心尖部正常（基底至心尖梯度，心尖保留现象），是比较特异性的表现，有助于鉴别CA与其他导致左心室壁增厚的疾病。

表1 CA常见亚型的流行病学特征

CMR对于评估CA疑似病例非常有价值，典型表现为弥漫性透壁或心内膜下钆延迟强化显像（late gadolinium enhancement,LGE），native T1时间增加，增强后T1弛豫时间缩短和细胞外容积（extracellular volume，ECV）增加。心内膜下LGE可能与AL型更相关，而透壁性LGE与ATTR型更相关。声明建议对所有疑似CA患者进行超声心动图左心室纵向应变检查，或者CMR的LGE和T1成像检查，评估有无CA的特征，以及有无心力衰竭其它病因。

心力衰竭标准检查时提示CA的患者均应接受确诊检查（图1）。声明建议首先需行血清/尿液蛋白电泳包括免疫固定电泳和血清游离轻链（serum free light chain，sFLC）检查以明确有无AL-CA或其他浆细胞异常病变。蛋白电泳阴性不能排除AL-CA，因为可能不能检测到少量单克隆蛋白。如果检测到单克隆免疫球蛋白，特别是sFLC的κ/λ比值异常，AL-CA可能性增高。此外不存在浆细胞异常增殖疾病而存在慢性肾脏功能不全时，可能血中游离轻链均有升高，但κ/λ比值正常。意义不明的单克隆免疫球蛋白血症也常见于wtATTR患者。当怀疑恶性浆细胞病时，必须进行组织活检，并确定淀粉样沉积物的蛋白亚型。确诊为AL-CA的患者需要紧急转诊血液科治疗。

进行血单克隆免疫球蛋白检测后，建议应用骨放射性示踪剂的核素显像术诊断ATTR-CA。阳性结果定义为心脏与骨摄取比较视觉评分≥2级，或心脏与对侧肺摄取比值≥1.5，不存在单克隆免疫球蛋白情况下即可诊断ATTR-CA，而无需进行组织活检。99mTc标记的化合物，包括3，3-二膦基-1，2-丙二羧酸焦磷酸盐和羟甲基-二膦酸酯，即使是对早期疾病，诊断敏感性也非常高[2]。

心内膜心肌活检仍是诊断金标准。声明建议现有无创检查结果不明确或与临床表现不符时，需要进行心内膜心肌活检，并行质谱或免疫组织化学/免疫荧光法分析，以进行诊断和分型。心肌活检样本需行刚果红染色，偏振光显微镜观察淀粉样沉积物呈苹果绿双折射即可确诊。鉴定亚型需要进行免疫组织化学染色、免疫荧光或激光显微切割行质谱分析。AL-CA的诊断需要组织活检确认。筛查时发现有单克隆免疫球蛋白的患者需行骨髓活检，以排除是否并发多发性骨髓瘤。如果心外部位（例如腹壁脂肪、直肠、结肠或其他软组织）的活检结果阳性并且伴有心脏受累的影像学证据，则不需要再行心内膜心肌活检即可诊断CA。临床受累器官直接活检敏感性最高。

确诊ATTR后，应进行基因测序以区分hATTR与wtATTR。这与预后评估、心外组织累及可能性、家系筛查以及治疗相关。一旦发现有ATTR基因突变，建议进行遗传咨询。

4 CA的治疗

CA的治疗分为两大部分：（1）已受累靶器官的治疗，主要是心力衰竭和心律失常；（2）疾病缓解治疗，预防淀粉样蛋白进一步沉积。

4.1心力衰竭和心律失常治疗CA的病理生理涉及进展为限制型心肌病，并伴有不同程度的自主神经功能障碍，因此导致CA患者对常用心力衰竭治疗药物的耐受性差，如β受体阻滞剂、ACEI和ARB，需谨慎使用。地高辛和钙通道阻滞剂会增加局部毒性的风险，应避免使用。限钠和利尿仍是治疗心力衰竭的主要手段。

如果CA患者心力衰竭症状难以控制，应考虑已进展为重度心力衰竭。较早报道表明CA患者接受心脏移植的预后较差，但是目前研究显示仔细选择适应证的ATTR-CA和AL-CA患者接受心脏移植后与其他心脏移植患者有着相似的短期和中期预后。声明建议对于因CA而致重度心力衰竭患者，如果没有明显的心外器官累及，并且预测疾病进展风险低和（或）疾病缓解治疗反应良好，可考虑进行心脏移植。已有报道AL患者成功心脏移植后再进行自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），该疗法尚有争议。肝移植可以阻止突变ATTR蛋白继续产生，是hATTR患者的缓解疗法，已有联合或者先后进行心肝移植治疗hATTR-CA患者的报道。迄今为止，左心室辅助装置是否适合用于治疗CA尚不清楚。有小样本研究表明，预后劣于扩张型心肌病，特别是左心室心腔较小时。

图1疑似CA诊断流程图。如果无创检查不确定或阴性而临床高度疑似时，应进行心肌活检。组织活检分析包括刚果红染色。CMR：心脏磁共振成像，BNP：脑钠肽，NT-proBNP：N末端脑钠肽前体，AL-CA：轻链淀粉样变性，ATTR-CA：转甲状腺素蛋白淀粉样变性，PYP：焦磷酸盐，hATTR：遗传型转甲状腺素蛋白型淀粉样变性，wtATTR：野生型转甲状腺素蛋白型淀粉样变性

CA患者心房颤动较常见，目前尚无研究比较心率控制和节律控制的策略。CA患者对传统的节律控制药物通常耐受性差，其中胺碘酮耐受性最好。长期节律控制，包括左心房导管消融的疗效尚不确定，预测疗效差，因为存在弥漫心房淀粉变。CA患者左心房血栓和血栓栓塞事件的风险特别高，尚未有特定的抗凝策略。声明建议无论脑卒中或系统性血栓栓塞风险评分如何，对没有禁忌证的伴发房颤的CA患者应常规进行抗凝治疗。没有数据比较华法林和新型口服抗凝剂之间的差异，后者可能更适合。

传导系统病变在CA患者中很普遍，且进展迅速，相当一部分患者死亡是由于完全性房室传导阻滞，但尚不清楚起搏是否会改善生存率。目前证据尚不足以支持在不符合当前指南适应证的CA患者中常规预防性植入起搏器。心脏再同步治疗的疗效尚不得而知。CA患者心源性猝死发生风险高，可能是由于室性心律失常、缓慢性心律失常（通常为完全性传导阻滞）或无脉性电活动。有研究表明，因二级预防接受植入式心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）治疗的CA患者中，有多达32%的患者发生了恰当的电击治疗，但是尚未有证据表明ICD可有效预防（一级预防）LVEF＜35%的CA患者心脏骤停或死亡。建议依据常规适应证植入ICD用于二级预防，用于一级预防要个体化。

4.2改善疾病进程治疗 抑制异常产生的游离轻链可减缓AL疾病进展。AL-CA如不治疗进展迅速，预后很差，及时诊断和治疗是关键。通常建议在符合条件的患者中进行化疗，并可考虑行ASCT[3]。

针对ATTR的新型疗法可减缓和预防ATTR疾病的进展。氯苯唑酸Tafamidis是一种口服ATTR稳定剂，可与ATTR四聚体结合并防止其解离为不稳定的致淀粉样物质单体。在转甲状腺素蛋白心肌病临床试验（ATTR-ACT）中，441例纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅰ～Ⅲ级的ATTR-CA患者（76%wtATTR，24%hATTR）随机分至氯苯唑酸组和安慰剂组，随访30个月，氯苯唑酸组病死率降低32%，心血管住院率降低30%。与安慰剂相比，氯苯唑酸耐受性良好，患者生活质量和6 min步行试验均显著改善。

可防止肝脏产生TTR蛋白的RNA沉默剂包括inotersen和patisiran。其中inotersen是反义寡核苷酸，patisiran是小干扰RNA。两种药物都已在可自主活动的家族性淀粉样变多发性神经病（hATTR-PN）患者中完成了Ⅲ期临床试验。NEURO-TTR试验将172例hATTR-PN患者随机分至inotersen组或安慰剂组，随访15个月后，inotersen组患者的神经功能和生活质量均显著优于安慰剂组。APOLLO研究中225例hATTR-PN患者随机分至静脉使用patisiran组和安慰剂组。随访18个月，patisiran组患者的神经功能和生活质量与安慰剂相比均得到显著改善。两项研究均未入选wtATTR患者，也没有通过活检或核素显像检查以确认是否伴有心脏受累。对APOLLO研究中126例左心室壁增厚的患者的预设亚组分析表明，patisiran治疗组与安慰剂组相比，平均左心室壁厚、整体纵向应变和NT-proBNP下降，病死率和心脏住院率有降低趋势。迄今尚未公布ATTR沉默剂治疗ATTR-CA的RCT研究结果。

声明建议应用氯苯唑酸治疗NYHAⅠ～Ⅲ级ATTR-CA患者，应用TTR RNA沉默剂治疗hATTR-PN患者。尚未有研究评估氯苯唑酸和TTR沉默剂联合治疗的疗效和安全性。对于混合型hATTR（心脏和周围神经均受累）患者，使用氯苯唑酸还是RNA沉默剂，需要多学科（特别时心脏和神经科）评估和个体化实施。其他有潜力的CA治疗药物包括：二氟尼柳（diflunisal），多西环素与牛磺去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）或熊去氧胆酸（ursodiol）联用，表没食子儿茶素3-没食子酸酯（epigallocatechin 3-gallate，EGCG）。

5 随访和监测

声明建议定期复查BNP/NT-proBNP水平、超声心动图和CMR，以监测CA患者的心脏病进展和（或）对治疗的反应。多建议每6～48个月和（或）临床恶化时复查超声心动图或CMR。目前尚不建议用骨放射性示踪剂核素显像来监测疾病的进展和（或）对治疗的反应。

6 预后

CA预后差异很大，取决于亚型和心脏及心脏外的累及程度。肌钙蛋白和BNP水平是AL-CA和ATTR-CA生存率的最强预测指标。梅奥诊所已开发了一套基于心脏生物标志物的AL-CA分级系统，之后修订时又纳入sFLC水平，该系统已得到验证且广泛应用于危险分层，并用于筛选适合ASCT治疗患者。ATTR-CA尚缺乏公认的分期预测系统。

近年来，对CA的诊断评估和治疗方法已得到重大改善。随着AL和ATTR-CA缓解疗法的发展，人们对该病及疾病早期识别和诊断重要性的认识不断增加。心血管专科医生学习识别CA临床线索、掌握有效的诊断策略并了解主要治疗进展势在必行。该立场声明旨在为临床医生提供评估和管理关键要素的概述，帮助早期识别、诊断和实施适当的治疗方法，并有望进一步改善CA患者的预后。