康柏西普单次玻璃体内注射对糖尿病黄斑水肿患者黄斑形态与功能的影响△

张陶然 王薇 李明铭 黄映湘

糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)是糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)导致视力下降的主要原因之一[1]，是严重影响工作人群视功能的致盲性眼病。目前认为DR患者微血管通透性增加是导致DME的重要原因，抗血管内皮生长因子(VEGF)药物通过其抑制血管通透性增加等作用可有效地治疗DME[2]。康柏西普(Conbercept)是新一代抗VEGF融合蛋白，是我国首个获得世界卫生组织国际通用名，并拥有完全自主知识产权的生物I类新药。以往的研究报道显示，康柏西普治疗增生型糖尿病视网膜病变(PDR)具有良好的有效性和安全性[3]。本研究应用光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)及微视野等技术对单次玻璃体内注射康柏西普治疗DME患者的黄斑形态及功能进行检测和评价，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料及分组非随机前瞻性队列研究。将2019年10月至12月在北京友谊医院眼科诊断为DME的23例(25眼)2型糖尿病患者纳入本研究。纳入标准：(1)2型糖尿病；(2)血糖、血压控制良好，糖化血红蛋白小于8%，血压低于150/90 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；(3)OCT检查诊断为DME，且黄斑中心凹视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)大于300 μm。糖尿病诊断依据1997年美国糖尿病协会制定的标准，DME诊断依据2003年国际DR临床诊断建议制定的标准[4]。排除标准：(1)合并眼外伤及其他眼底病变；(2)黄斑前膜及玻璃体黄斑牵拉；(3)严重屈光间质混浊影响眼底观察；(4)既往3个月内接受过黄斑区激光治疗，或抗VEGF药物玻璃体内注射治疗，或6个月内接受过糖皮质激素眼内及眼周治疗。

23例(25眼)患者中，男12例(12眼)、女11例(13眼)，年龄46～69(59.0±13.4)岁，糖尿病病程4～43(17.9±20.1) a。行全视网膜光凝术者19例(19眼)，且最后一次视网膜光凝术距纳入研究时均达到3个月以上；未行全视网膜光凝术者4例(6眼)。所有患者均未接受过黄斑区激光治疗，无视网膜下浆液性渗出。按照是否接受过康柏西普玻璃体内注射治疗分为治疗组和对照组。其中，治疗组共15例(15眼)，男7例，女8例；对照组共8例(10眼)，男5例(5眼)，女3例(5眼)。两组患者性别构成比差异无统计学意义(χ2=0.524，P=0.469)。

1.2 OCT检查方法海德堡OCT扫描仪(Heidelberg Engineering,Heidelberg,德国)，采用高速黄斑扫描模式，通过黄斑中心小凹高分辨水平扫描。应用设备自带程序测量CRT(视网膜内界膜到视网膜色素上皮层的距离)，即视网膜神经上皮层厚度。

1.3 微视野检查方法MP-3微视野检查仪(MP-3 Microperimeter; Nidek Technologies，日本)，设定统一的检查参数：背景光亮度强度为31.4 asb，最大刺激源亮度为10 000 asb；固视目标为红色十字架，2°大小，Goldmann III白色刺激光斑，持续时间200 ms；阈值搜寻策略采用4-2模式(黄斑中心12°)共45个点，分别为12°上16个点，8°上16个点，4°上8个点，2°上4个点和中心1个点，分布于外、中、内3圈，以25 dB作为初始刺激光标强度。本研究计算4°、8°和12°范围的平均视网膜光敏感度，并检测第一注视点2°和4°范围内注视点的集中程度，注视点集中程度的评判标准：2°视角内注视点≤75%为固视稳定，2°视角内注视点 <75% 但4°视角内注视点>75%为固视较不稳定。对每位检查者行预先训练，再开始正式检查。嘱研究对象被检眼注视“+”字固视光标，通过红外光观察黄斑和视网膜结构，拍摄眼底照片(45°视野范围);随后不同亮度刺激光斑随机投射在后极部和黄斑区视网膜上，要求被检查眼在看到视野任何位置出现任何亮度的光点时按下应答键。检测的整个过程中，眼球自动追踪系统对视网膜进行实时跟踪，从而保证每个刺激都能到达设定的视网膜位置。通过偶尔不出示刺激源来检查患者的反应进行假阳性测试，即对生理盲点行最大亮度的光斑刺激(0 dB)。最后获得的微视野图像与彩色眼底照片相叠加(图1)。

图1 微视野(MP-3)检查结果示意图 A：治疗后微视野结果，左上角“R”亮起表示该结果为右眼结果；B：治疗前微视野结果；C：A与B差值图

1.4 玻璃体内注射治疗组患者(15例15眼)玻璃体内注射均在北京友谊医院无菌层流中心手术室进行。碘伏消毒眼周皮肤，5 g·L-1聚维酮碘溶液消毒结膜囊，100 mL生理盐水冲洗结膜囊，应用30 G无菌注射器针头于角膜缘后4 mm处巩膜垂直穿刺进入玻璃体内，注射康柏西普注射液2.5 mg(0.05 mL)。术后1 d及术后1个月复查眼部情况并记录。

1.5 检测指标所有研究对象均进行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、OCT、微视野等检查。并进行观察起点与观察终点比较(治疗组术前与术后1个月比较，对照组入组及随访观察1个月比较)。BCVA采用国际标准Snellen视力表进行测量，为方便统计，将结果转换成最小分辨角对数视力(logMAR)进行记录。在详细解释本研究的目的后，所有患者均签署了知情同意书。本研究得到了北京友谊医院伦理审查委员会的批准，符合赫尔辛基宣言中的伦理学标准。

1.6 统计学方法所有数据均采用SPSS 18.0统计学软件进行处理。对所有的参数均进行正态检验，以均数±标准差表示。治疗组与对照组、观察起点与观察终点的比较采用配对t检验。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者BCVA比较治疗组与对照组观察起点、观察终点BCVA相比差异均无统计学意义(均为P<0.05)。治疗组观察终点BCVA较观察起点高，但差异无统计学意义(t=1.043，P=0.307)；对照组观察终点BCVA下降，但是与观察起点比较差异无统计学意义(t=-0.995，P=0.334)。见表1。

2.2 两组患者CRT比较治疗组与对照组观察起点及观察终点CRT相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)。治疗组观察起点与观察终点CRT差异有统计学意义(t=2.768，P=0.010)；对照组观察起点与观察终点CRT相比差异无统计学意义(t=1.075，P=0.297)。见表1。

表1 治疗组与对照组BCVA与CRT比较

2.3 两组患者微视野视网膜光敏感度的比较所有患眼4°内注视点均>75%，两组观察起点及观察终点视网膜光敏感度见表2。4°与8°视野视网膜光敏感度：治疗组在观察起点和观察终点比较差异均无统计学意义(t=0.813、-0.177；P=0.423、0.862)；对照组在观察起点和观察终点比较差异均无统计学意义(t=0.433、0.769；P=0.669、0.452)。两组间不同时间点比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。观察终点12°平均视网膜光敏感度变化：两组比较差异有统计学意义(P=0.011)，见表2。

表2 治疗组与对照组视网膜光敏感度比较

2.4 并发症治疗组有2眼在玻璃体内注射后1 d 眼压超过正常值，分别为22 mmHg和23 mmHg，未予特殊治疗，术后1个月眼压均恢复正常。两组患者在研究过程中均无眼部及全身严重不良事件发生。

3 讨论

DME是导致DR视力下降的主要原因之一。对于DME的治疗效果评估包括结构学方面黄斑水肿消退和主观视功能学方面视力提高，而对于其治疗效果的客观视功能评价的报道尚少。本研究通过微视野仪检测视网膜光敏感度，进一步从客观视功能方面观察抗VEGF药物治疗DME的效果。

DME患者黄斑区毛细血管网破坏，出现毛细血管闭塞、丢失，引起黄斑缺血，从而导致黄斑区视网膜形态学改变，同时可能也是导致视力受损的一个重要原因。在抗VEGF药物出现之前，黄斑区激光一直是治疗DME的有效方法，激光治疗可以有效减轻黄斑水肿，但是对于视力提高的作用非常有限[5]。玻璃体内注射抗VEGF药物不仅可以有效地减轻黄斑水肿，而且还可以提高患者视力。其原理是通过药物降低眼内的VEGF 浓度，抑制新生血管生成，同时降低血管的通透性，血管的渗出减少，从而促进水肿的吸收[2,6]。本研究中，OCT检查结果显示，治疗组经过康柏西普玻璃体内单次注射后CRT由观察起点(448.73±193.25)μm降至观察终点(300.60±74.93)μm，差异有显著统计学意义(P=0.010)，说明单次治疗就可以使黄斑区视网膜的形态显著改善，与以往的研究结果一致[7-8]。

视功能包括形觉、色觉和光觉等三个方面。BCVA着重检测固视中心的形觉，属于主观视功能检测，而微视野可以检测固视中心的部分光觉，为客观视功能检测。本研究结果显示，康柏西普玻璃体内单次注射后1个月BCVA与术前相比有所提高，但差异并没有统计学意义，这一结果可能与治疗的单次注射次数有关。多项研究结果均显示，康柏西普玻璃体内注射视力显著提高多发生于连续三次治疗以后，并且视力提高程度与注射次数有相关性[5,9]。本研究结果显示，单次治疗后OCT显示的黄斑区形态显著改善，而视力变化不显著，形态学改变与视力变化不一致的结果与有些学者的研究报道结果相似[7-8,10-11]。

MP-3微视野仪能对黄斑区视网膜的视觉敏感度、固视位置和稳定性进行定量评价[12-14]，属于客观视功能评价指标范畴。应用最大10 000 asb的刺激光强度可有效检测真正的暗点，可更详细地分辨视网膜光敏感度的细微变化；更大的光敏感度阈值范围有助于更早发现尚未导致形觉改变的早期损害；模拟不同检测背景亮度，可以更真实地反映黄斑区视网膜功能[15]。 本研究比较了DME患者术前和术后1个月4°和8°视野视网膜光敏感度。因为所有研究对象4°内注视点>75%，所以本研究选用4°视野的视网膜光敏感度值来观察BCVA变化与视网膜光敏感度变化的关系。本研究选用8°视野视网膜光敏感度进行比较可能更敏感地反映黄斑中心视功能的改变，原因如下：生理盲点横径为6°～8°，相当于视盘大小，临床有意义的DME定义为硬渗或直径超过1个视盘直径的视网膜水肿累及中心半径500 μm内，最大定义直径为1500 μm，相当于1个视盘直径。本研究比较康柏西普玻璃体内单次注射治疗后8°视野视网膜光敏感度术前、术后差异无统计学意义。这一结果与许迅教授团队部分前期结果相一致[11]。12°视野视网膜光敏感度变化代表黄斑旁视网膜的视功能，治疗组变化为正值表示光敏感度增加，对照组变化为负值表示光敏感度降低，两组比较差异有统计学意义，提示康柏西普玻璃体内单次注射可以改善黄斑旁视网膜的功能。这一结果提示DME患者视网膜黄斑中心区功能学的恢复可能是一个长期过程[10,16]。

本研究应用OCT评价康柏西普玻璃体内单次注射治疗DME患者的黄斑区形态，并应用BCVA与MP-3微视野计参数综合评估黄斑区视功能。但是本研究存在部分不足：如为单中心、小样本研究，仍需要多中心、大样本的研究来进一步检验与核实；随访时间短；未能进行针对DME不同治疗方案之间的比较；本研究纳入的DME分类单纯，无黄斑区下浆液性渗出；多种因素是DR及DME的危险因素[17]，本研究仅限制了血压、糖化血红蛋白等因素。对于OCT下不同类型的DME和黄斑水肿持续时间不同病例的康柏西普治疗作用，以及视网膜黄斑区形态与视功能和视网膜光敏感度之间的关系仍需进一步研究探讨。

综上所述，康柏西普玻璃体内单次注射治疗DME安全有效。本研究通过结合OCT与MP-3微视野仪检查发现，康柏西普玻璃体内注射后DME患者黄斑水肿消退，视觉质量提高。康柏西普玻璃体内单次注射治疗DME形态学改善早于功能学恢复。