2016至2019年我院住院患者服用华法林的INR检测及随访效果

邵伟

华法林作为一种临床上常用的口服抗凝药物，可用于治疗肺栓塞、下肢深静脉血栓，以及预防房颤和心脏瓣膜置换可能引起的血栓等[1]。华法林具有临床疗效确切、持续作用时间长且口服使用方便，但其治疗窗较窄，在准确掌握使用剂量方面存在一定的难度，再加上华法林的抗凝功效容易受到年龄、日常饮食、服用药物、基础疾病以及基因亚型等因素的干扰，因此在临床实际应用中会出现疗效和不良反应诸如出血并发症等的个体化差异。相关研究显示，中国人口服华法林的临床国际标准化比值(INR)应介于2.0～3.0，但是临床中经常会出现INR异常升高的情形，我们需要通过对INR进行规律的监测，并且通过调整使用剂量以实现预期的防治效果[2]。为了减少使用华法林抗凝治疗患者发生血栓和出血的风险，本研究针对于2016年7月至2019年6月在我院就诊服用华法林患者进行随访记录，以评估华法林的合理使用情况以及潜在因素探讨等。

1 对象与方法

1.1 调查对象 收集2016年7月至2019年6月在我院就诊的住院患者中使用华法林超过6 d并且进行INR监测的病例共计628份，对其分类汇总，进行回顾性分析。

1.2 评价指标及标准

1.2.1 INR达标情况判定：根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识(2013年)》和《中国心房颤动患者卒中预防规范(2017年)》的建议，华法林的最佳INR为2.0～3.0，此时的血栓栓塞和出血的风险均为最低。其中，针对于肺栓塞、静脉血栓栓塞、非瓣膜性房颤和主动脉置换术的患者，INR控制范围为2.0～3.0；针对于二尖瓣置换术和植入两个瓣膜的患者，INR控制范围为2.5～3.5；若需要与氯吡格雷或阿司匹林联合使用时，INR的控制范围为2.0～2.5；针对于较高的出血风险者或曾经出血等特殊患者，INR的控制范围为1.8～3.0。

1.2.2 评价指标：回顾性分析患者的年龄、性别、临床适应证、用药剂量、INR、药物不良反应、影响因素等。

2 结果

2.1 患者的基本情况 628例中，男369例(58.76%)，女259例(41.24%)；年龄48～85岁，平均年龄(68.2±14.4)岁；服用华法林时间为2～33个月，平均时间(20.2±8.5)个月；在临床适应证方面，包括心房颤动421例(67.04%)，深静脉血栓110例(17.52%)，瓣膜置换术58例(9.23%)，肺栓塞39例(6.21%)。其中，有580例(92.36%)伴有高血压、冠心病、高血脂以及糖尿病等慢性基础性疾病，因此在临床抗凝治疗的同时还需要与其他药物联合使用，以控制基础疾病的病情。

2.2 华法林的药物使用剂量 华法林药物的总体剂量范围为0.625～12.5 mg，其中患者的平均日剂量达(2.95±1.24)mg，剂量中位数为2.5 mg。另外，不同临床适应证的患者服用华法林的药物剂量汇总如下表。见表1。

表1 患者服用华法林的药物剂量汇总 mg

2.3 随访期间INR值水平监测 在随访期间患者的平均住院时间为24 d，其中INR<2有201例，24.5有31例。INR处于正常范围之内的仅有44.58%，而32.01%患者的INR低于正常范围，23.41%患者的INR高于正常范围。见表2。

表2 患者随访期间的INR水平监测

2.4 药物不良反应 在服用华法林的住院患者中，共出现29例与出血相关的药物不良反应，发生率达4.64%。其中，尿潜血阳性12例(41.38%)，粪潜血阳性9例(31.03%)，血尿4例(13.79%)，以及消化道、阴道出血和皮下瘀斑、血丝痰各1例(3.45%)。而且，发生出血反应的患者中，绝大部分的INR均处于>3的区间内，其中，34.5的有17例。由此可见，服用华法林的患者，随着INR值的增加，其出血风险也相应升高。

2.5 INR值水平异常的影响因素分析 在INR值水平异常变化的影响因素中，出院后未遵医嘱用药的比例最高，达到了63.22%；联合用药因素也占有39.17%，用药种类包括竞争蛋白结合部位类、肝药酶抑制类、血小板功能抑制类以及中草药等药物；其他因素包括饮食和物理治疗在内的因素也占有相应的患者比例。见表3。

表3 INR异常变化的影响因素分析

3 讨论

在临床上，血栓栓塞性疾病需要长期的抗凝治疗，而华法林作为经典的抗凝药物，具有疗效确切且药物经济学水平优等特点，但华法林在我国医院的使用程度并不是很高， 一项GLORIAP-AF登记研究计划的全球性数据显示，我国房颤患者华法林的使用率仅为20.3%，是全世界范围内最低的。推究其原因可能是华法林自身的药物特性所致，以及容易被临床医生所高估的出血风险和临床应用认识的局限性所致[3]。

华法林属于双香豆素类衍生物，在体内主要通过抑制维生素K及环氧化物的相互转化而发挥抗凝的功效。有关研究显示，华法林存在两种不同的异构体，在人体内主要是代谢其有效成分S-华法林，而对其影响最大的就是CYP2C9以及VKORCI基因的多态性，华法林的疗效剂量也会受到上述因素的影响[4-6]。亚洲人种和欧美人种的基因型存在一定的差异，比如对于华法林的敏感程度，亚洲人群更为敏感，在给予相同药物平均日剂量的前提下，亚洲人的INR水平较高[7]，出血倾向更为明显。而且，华法林药物的治疗窗很窄，容易出现药物超量行为，即便是完全遵循医嘱用药时也会存在INR异常的可能。如果患者出院后未能完全遵守医嘱服用，那么势必导致INR水平异常。此时，就需要广大服用华法林药物的患者要严格按照医嘱服药，并且定期前往医院进行INR评价，以免出现出血等不良反应情形。

相关数据结果显示，我院服用华法林治疗的住院患者中男性的数量多于女性，而且主要临床适应证就是心房颤动。其中，《华法林抗凝治疗的中国专家共识(2013)》推荐中国人华法林的初始剂量为2～3 mg，在诊疗过程中需要根据INR调整给药剂量。而且，住院患者口服华法林2～3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并予以维持。结果显示，我院服用华法林的患者中仅有44.58%的INR达标，这与部分研究的结果类似[8-10]。另外，我院服用华法林治疗的患者发生出血现象的比例为4.64%，较有关研究报道的数据偏低[11]。

华法林在体内主要通过肝脏细胞色素P4502C9(CYP2C9)酶系进行代谢，因此，CYP2C9抑制剂可以影响华法林在体内的代谢消除过程[12]，进而增强了华法林的抗凝作用。同时，华法林在血液循环中可以结合血浆蛋白，而其他具有血浆蛋白高结合率的药物也可以对华法林竞争，从而增加游离态的华法林药物浓度，增强了抗凝效果。血小板功能抑制类药物也会竞争CYP2C9酶进而抑制了华法林的体内代谢。再者，很多中草药含有香豆素成分，或者是含有纤溶酶凝血和抗凝的活性，也会导致华法林的抗凝作用增强[13]。因此，临床中服用华法林药物的患者要加强凝血功能的日常监测，一旦出现INR值异常升高的情形，要仔细观察是否有出血倾向。

另外，饮食因素对于华法林药物的影响也是多方面的，诸如有些食物中含有大量维生素K以及水杨酸盐和香豆素等抗血小板活性的物质，这些物质通过抑制肝脏中的细胞色素P4502C9酶活性以减少华法林在体内的药物代谢程度，从而在一定程度上增强了抗凝作用，表现出INR的异常升高。本研究中还发现有一些患者接受过刮痧或拔罐等中医物理治疗方法，也有学者提出，上述类似操作可能会破坏表面的毛细血管网，从中消耗了凝血因子以引起了凝血功能障碍，如INR异常增高以及特定部位出血倾向等[14]。

综上所述，华法林在临床应用中存在一定的个体差异性[15]，以及长期随访存在的各种不确定因素，均会对抗凝的临床收益产生影响。因此，建议服用华法林的患者要按时进行INR的监测，按照检测结果以调整华法林的药物使用剂量。