格列美脲与沙格列汀对2型糖尿病患者氧化应激和胰岛素抵抗的影响

李会柏 魏亚超 王振贤 王颖霞 张志佳

2型糖尿病(T2DM)是中老年人群常见的慢性疾病之一，且近年来有明显的年轻化趋势，发病率逐年升高。糖尿病为临床治疗中一种常见慢性全身性代谢性疾病，时因机体内胰岛素分泌相对不足或绝对不足导致的，以糖代谢紊乱为主要表现的蛋白质、脂肪、糖代谢发生紊乱的综合疾病，尤其在老年患者中，也加容易伴发脑梗死、糖尿病肾病等，从而威胁患者的生命安全。T2DM患者不仅会出现糖脂代谢的异常，且随着疾病的不断进展，机体内的氧化应激水平会不断升高，出现更为严重的并发症，影响多个脏器的功能[1,2]。糖尿病作为跃居第三位严重危害人类健康的慢性病，目前尚无根治方法。目前，对于本病，临床往往给予口服降糖药、补充外源性胰岛素、中药等方法治疗，然而多数糖尿病缓和均存在较强的胰岛素抵抗，但是患者对胰岛素敏感性显著降低，要想提高血糖控制效果，就需要不断给予更大剂量药物，长时间会导致患者产生药物依赖，造成一种恶性循环[3]。沙格列汀能够调节机体胰岛素分泌，强化周围组织对葡萄糖的利用程度[4]。格列美脲为长效抗糖尿病药，能够增加胰岛素的释放，不利于肝葡萄糖的合成[5]。尽管格列美脲、沙格列汀、二甲双弧均被列为糖尿病患者治疗一线用药，然而仍有不少患者血糖控制不佳。本研究探讨格列美脲与沙格列汀对T2DM患者氧化应激、胰岛素抵抗的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究采用信封密封法随机将2019年2～12月我院收治的2型糖尿病患者60例分为对照组和联合组，每组30例。对照组中，男18例，女12例；年龄46～74岁，平均年龄(58.72±5.39)岁；病程1～14年，平均病程(7.82±2.53)年；合并高血压病患者16例，合并高脂血症患者14例。联合组中，男19例，女11例；年龄45～74岁，平均年龄(57.28±4.93)岁；病程1～13年，平均病程(8.37±2.85)年；合并高血压病患者17例，合并高脂血症患者13例。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①患者符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]；②临床资料完整的患者；③出现典型糖尿病症状；④无严重心、 肝、 肾及脑血管疾病；无糖尿病酮症酸中毒等急性并发症；⑤签署知情同意书。

《午夜的孩子》是拉什迪历时五年写成的历史小说。在这部巨作中，拉什迪详细讲述历史，虚构故事情节，探讨了个人记忆和历史的问题。历史不是一成不变，具有个人介入的偶然性和主观性。“一切历史都是当代史”，每个人都有自己对历史的不同理解，历史的复义性敞开了文学批评的无限可能，给小人物的口述历史小说研究价值。

4月20日下午，水利部举办向玉树地震灾区人民“送温暖、献爱心”捐款活动。水利部部长陈雷等部领导，早早来到捐款现场，带头为灾区人民捐款。直属机关广大干部职工，发扬中华民族“一方有难，八方支援”的传统美德，纷纷伸出援手，积极捐出善款，为灾区人民真诚奉献爱心。

2.2 2组患者治疗前后糖脂代谢水平 治疗后，对照组除HDL水平外，均有改善(P<0.05)，联合组患者FPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL水平均有显著改善，且均优于对照组患者(P<0.05)。见表2。

1.3.2 观察组：在对照组基础上联合格列美脲(山东达因海洋生物制药股份有限公司；国药准字H20010568)治疗，1～4 mg，1次/d，初始剂量为 1 mg，结合患者病情对患者药物剂量进行调整，每周增加剂量不得超过1 mg，且最大剂量不超过 6 mg。2组患者均在药物治疗3个月后评估治疗效果。

1.3.1 对照组：患者给予口服沙格列汀(批准文号：国药准字J20160069；产品规格：2.5 mg/1 000 mg×14 s/盒；生产厂家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP)，剂量：5 mg，1次/d。

1.2.2 排除标准：①存在其他慢性疾病的患者；②心血管、肝、肾等系统存在严重疾病的患者；③哺乳期女性患者；④存在精神疾病、沟通困难的患者；⑤随访困难或失访的患者；⑥合并感染、外伤、肿瘤等其他疾病者；⑦甲状腺疾病、皮质醇增多症、胰腺外分泌症等原因引起的继发性糖尿病；⑧高血糖高渗性昏迷病史；糖尿病酮症酸重度；⑨ 1年内存在药物滥用史及过量饮用酒精史。

1.4.2 2组患者治疗前后糖脂代谢水平比较:包括空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)，其中，FPG、HbA1c使用罗氏血糖仪进行检测，TC、TG、LDL、HDL采用全自动生化分析仪进行检测，抽取患者晨起空腹静脉血3 ml，肝素抗凝，以3 000 r/min离心10 min，取上次血清后存于-20℃冰箱，待所有样本收齐后，统一检测。

1.4.4 2组患者治疗前后胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)变化[9]:HOMA-IR=餐后2 h胰岛素水平(2 hINS)×空腹胰岛素水平(FINS)/22.5。 其中胰岛素测定采用放射免疫法，抽取全部入选研究对象的血清，取100 μl血清添加入试管内，按照次序各加入胰岛素抗体及123I-胰岛素充分混合均匀，37℃孵育反应120 min；加入500 μl分离试剂，混合均匀后，在常温下放置15 min，3 500 r/min离心，时间约为15 min，将上清液去除；把各个试管沉淀在 Caprial6-型放免仪上计数。

1.4.1 临床效果：显效：空腹血糖指标<7 mmol/L，餐后2 h 血糖指标<10 mmol/L，糖化血红蛋白<8%；有效：空腹血糖指标≥8 mmol/L且≥7 mmol/L，餐后2 h 血糖指标≥10 mmol/L且≥11 mmol/L，糖化血红蛋白控制范围在8%～9%；无效：无以上好转情况[7,8]。

此外，国外分析人员还对中国共产党在当前政治环境下求助于毛泽东“群众路线”策略的原因进行了分析。他们认为，“高举毛泽东的平等思想，可能有助于削弱中国共产党经济政策造成的不平等所引发的批评。借助这样一条重要的毛泽东思想是一种精明的政治策略，可以向那些拒不听从指挥的党员干部施压。借毛泽东作为政治掩护，中共领导人能够让那些可能想要抗拒改革的人背上沉重的负担。最重要的是，在活动中借助毛的权威传达了一种紧迫感和严重性，使人认识到在当前局面急剧变化（最重要的是经济变化）的情况下实施改革的必要性。”［13］

2016年东蒙之行时在大兴安岭一带来回穿行了可能有1500公里，感觉特别打眼的，也是白桦。真个是漫山遍野，无处不在，远远近近总像是亲切老友般不离视线。有的坡山上一半密树一半草地，活活成个“鬼剃头山”，那树还是白桦。远望山半浓绿若黑的桦林叶盖遮蔽下会露出白牙般的树干，那种煞白，犹似于骨。除白桦外，主力树种还有落叶松等，但在比例上恐怕要远有不如了。

1.4.3 2组患者治疗前后氧化应激水平比较:包括血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、活性氧类物质(ROS)水平，抽取患者晨起空腹静脉血3 ml，肝素抗凝，以3 000 r/min离心10 min，取上次血清后存于-20℃冰箱，SOD采用化学比色法进行检测，GSH-PX、ROS采用ELISA法进行检测。

连续3年的监测结果显示,新乡市辖区内各级各类医疗机构消毒效果合格率与国内报道的医院消毒监测结果基本一致[2]。2017年由于新乡市卫计委新的医院消毒监测计划发生变化,选取有代表性的医疗机构进行采样抽查,所以2017年样本量较往年少。2015-2017年新乡市医疗机构监测结果合格率较高,说明医疗机构的消毒灭菌质量总体较好。不同级别医疗机构中,私人医院及诊所和二级以上医疗机构消毒效果较好,二级以下医疗机构消毒效果需要加强。

1.4 观察指标

2 结果

2.1 2组患者的临床治疗效果及HOMA-IR比较 联合组患者治疗有效率为93.33%，显著高于对照组73.33%(P<0.05)；治疗3个月2组HOMA-IR均较对照组低，且联合组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者的临床治疗效果比较 n=30

1.3 方法 2组患者均给予基础治疗，包括适量运动、科学作息、减少糖分及脂肪摄入等，均口服二甲双胍。

表2 2组患者治疗前后糖脂代谢水平比较

2.3 2组患者治疗前后氧化应激水平比较 治疗后，2组患者氧化应激水平均有显著改善，且联合组患者SOD、GSH-PX、ROS水平均显著优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 比较2组患者治疗前后氧化应激水平

3 讨论

T2DM属于临床常见慢性病，随着年龄化日渐严重，本病发病率在全球范围内呈逐渐增加趋势，尤其在发展中国家和部分发达国家中，其增加速度更快其主要病症特点为肝糖原异生增加、胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗等[10,11]。据世界卫生组织统计的数据，现阶段全世界患糖尿病的患者达到1.63亿，而且预计五年后DM患者将翻倍，发病年龄逐渐降低，罹患本病者增多，但是目前尚无根治方法，80%～90%的糖尿病患者均为肥胖或者超重患者，由此可见，糖尿病发生与体重紧密相关[12]。尽管胰岛素是现阶段治疗糖尿病最为有效的药物，但是因为胰岛素是针剂，使用操作起来不大方便，多数患者存在误区，认为使用胰岛素后无法停止，因此抗拒使用胰岛素。与此同时，胰岛素存在过敏、体重增加等不良反应，长期使用极易产生胰岛素抵抗，致使用量增加，增加患者费用，注射部位发生脂肪营养不良，致使注射部位皮下脂肪发生增生或者萎缩，引起局部感染[13]。因此，亟需探究高效、方便的降糖药。现阶段，临床降糖药主要给予二甲双胍缓释片治疗，通过提高胰岛素敏感性达到治疗效果，促进胰岛素和外周细胞的结合，减少患者的胰岛素抵抗，以控制糖脂代谢水平[14]。但是，给予单药治疗效果不佳，难以有效减少胰岛素抵抗。

沙格列汀属于内源性肠促胰素，能够抑制DPP-4，加快肠促胰岛素激素样多肽-1(GLP-1)水解，稳定GLP-1浓度，进而使得患者血糖水平降低[15,16]。格列美脲属于第三代长效磺脲类药，是一种长效降糖药物，可显著降低患者葡萄糖合成量及速度，增加胰岛素分泌水平，控制血糖。其主要作用机制是刺激β细胞，提高胰岛素分泌水平，直接作用在β细胞膜上的 ATP 敏感的钾离子通道，加快钙离子往细胞内部流动，提高细胞内钙离子含量及浓度，促进基地胰岛素释放，进而达到控制血糖的效果，本药对血糖不产生依赖，然而发挥作用的基础条件是患者还前提是β细胞功能残存量超过30%[17]。本次研究中，联合组联合两种药物治疗2型糖尿病患者，结果表明，联合组患者治疗有效率为93.33%，显著高于对照组73.33%(P<0.05)。这提示，格列美脲与沙格列汀联合治疗2型糖尿病患者，能够改善胰岛素抵抗，提高治疗效果，这与既往研究[18]一致。原因在于格列美脲通过非胰岛素依赖途径提高患者心脏对葡萄糖摄取水平，进而控制血糖，二者相互补充，提高治疗效果。

胰岛素抵抗是指机体对一定量的胰岛素反应性减低的一种异常的生理状态，由边传和环境因素共同作用所致。IR和胰岛β细胞分泌功能受损是T2DM发病的主要病理生理学因素[19]。高胰岛素血症是IR的特征之一，而刺激胰岛素分泌和减少肝脏对胰岛素的消除率是磺脲类药的主要作用机制，长期使用可能不利于IR的改善。本研究中，治疗3个月2组HOMA-IR均较对照组低，而且联合组低于对照组(P<0.05)。这提示，格列美脲与沙格列汀联合治疗2型糖尿病患者，能够改善胰岛素抵抗。联合组改善IR的原因在于：(1)结合的受体存在差异，刺激β细胞的方式存在差异。格列美脲药物作用是提高患者参与第一、二时相胰岛素分泌水平。而传统磺脲类药只是对第二时胰岛素分泌水平产生刺激，对第一时胰岛素分泌物未产生刺激。(2)与国内学者研究结果[20]相同，格列美脲胰外作用效果较传统药物强。(3)两种药物具有协同作用效果。(4)可显著增强患者细胞膜上GLUT4的表达：格列美脲通过诱导GLUT4去磷酸化，让脂肪及肌肉组织细胞膜上GLUT4数目显著增多，能够加快葡萄量更快、更多进入到细胞中，而葡萄糖能够转化为脂肪及糖原。(5)可显著降低空腹胰岛素水平，改善糖代谢：高胰岛素血症是糖尿病患者胰岛素抵抗的重要特征，而高血糖是本病的代谢异常特征，二者长期存在，相互影响，加重患者病情IR，降低β细胞功能[21]。基于此，各种降低高胰岛素血症及高血糖的药物干预均能够降低IR，提高患者β细胞胰岛素分泌功能。本次研究中，治疗后，对照组除HDL水平外，均有改善，联合组患者FPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL水平均有显著改善，且均优于对照组患者(P<0.05)。这提示，格列美脲与沙格列汀联合治疗2型糖尿病患者，能够改善糖代谢，这与既往研究[13]一致。

糖尿病患者具有口干、多食、气短、多饮、乏力等症状，且伴有盗汗的情况，其次表现为小便状态和频率的异常，肢体麻木、心烦嗜睡等。T2DM患者除血糖水平异常外，往往伴有严重的炎性反应，机体氧化应激水平异常，导致血管功能或其他脏器功能受损，影响患者的健康水平。氧化应激水平和患者体内细胞功能异常有关，细胞对氧自由基的分解或生成发生了障碍，氧自由基的增多导致组织、细胞发生损伤，带来严重的炎性反应或其他应激反应，进而加重患者病情[22]。T2DM患者的高血糖水平是导致氧化应激水平升高的主要因素，格列美脲通过控制体内糖脂代谢水平，进一步控制机体的氧化应激水平，防止了但对细胞的破坏，保护体内血管等重要系统的功能，减少糖尿病对其他脏器的损伤，达到了更好的临床治疗效果[23]。同时，降低体内的氧化应激水平还有利于保护胰岛细胞的功能，使得2型糖尿病患者胰岛功能损伤减小，提高药物治疗的效果。本次研究中，治疗后，2组患者氧化应激水平均有显著改善，且联合组患者SOD、GSH-PX、ROS水平均显著优于对照组(P<0.05)。这提示，格列美脲与沙格列汀联合治疗2型糖尿病患者，能够改善氧化应激，这与既往研究[24]一致。格列美脲与利格列汀二者联合治疗糖尿病，具有良好的治疗效果，一是能够弥补DM疾病患者胰岛素相对不足的情况，满足患者对胰岛素的需要；二是能够通过特异的葡萄糖浓度依赖性作用促胰岛素分泌，显著减少餐后胰高血糖素的分泌水平，减少肝糖的释放，而且显著增强胰岛素敏感性，对高糖素进行抑制，抑制胰高血糖素，降低患者体重增加、高胰岛素血症等不良事件[25]。本次研究不足之处在于随访时间比较短，今后延长随访时间，增加观察指标，更加能够评估二者联合治疗糖尿病患者的安全性、耐受性、治疗效果等方面的情况。

选取2005年～2016年就诊于无锡市第二人民医院及大连医科大学附属第一医院、经超声心动图诊断为重度AS（AVA＜1.0 cm2，AVAi＜0.6 cm2/m2）并经外科手术证实的患者87例作为研究对象，其中，男60例，女27例，平均年龄（61.7±15.3）岁，并排除主动脉瓣下狭窄或合并中至重度其它瓣膜疾病者。另选取年龄、性别与重度AS匹配的正常对照患者20例。

综上所述，格列美脲与沙格列汀联合治疗T2DM患者，达到较好的临床治疗效果，明显改善患者糖脂代谢水平，帮助机体糖脂代谢维持在较为正常稳定的状态，同时控制机体的氧化应激水平，减少由于血糖控制不佳而发生的氧化应激反应，显著改善患者临床并发症，达到理想的临床疗效。