通窍活血汤对重型颅脑损伤的疗效及部分机制研究

练志明 简林养 谢伟坚

摘要 目的：探讨通窍活血汤对重型颅脑损伤微创血肿清除术后患者的治疗效果和作用机制。方法：选取2018年5月至2019年4月广州市中西结合医院收治的重型颅脑损伤微创血肿清除术患者124例作为研究对象，按住院号的单双号平均分为对照组和观察组，每组62例。对照组予术后常规治疗，观察组在对照组基础上加用通窍活血汤加减口服治疗，均治疗2周。观察并比较2组治疗1周、完成治疗后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）的变化，观察并比较2组患者治疗前、完成治疗后神经功能、血液流变学、血流动力学和相关评分的变化。结果：观察组患者治疗1周、完成治疗后，TNF-α、IL-1、GFAP、NSE、S100β蛋白、血黏稠度、血小板聚集指数、血管阻力指数、搏动指数下降幅度等指标均较对照组明显（P<0.05），最大峰值流速、平均流速、MMSE、FCA、GCS评分增加幅度亦均较对照组明显（P<0.05）。结论：通窍活血汤能抑制重型颅脑损伤微创血肿清除术后炎性反应和应激反应，改善脑微循环，促进神经功能恢复，提高生命质量。

关键词 通窍活血汤;重型颅脑损伤;微创血肿清除术;炎性反应因子;血流动力学;应激反应;疗效;氧化应激

Abstract Objective：To explore the effects of Tongqiaohuoxue Decoction（tqhxd）on severe craniocerebral injury after minimally invasive hematoma removal.Methods：From May 1，2018 to April 30，2019，a total of 124 patients with severe craniocerebral injury undergoing minimally invasive hematoma removal in Guangzhou Integrative Chinese and Western Hospital were selected as the study objects.According to the hospitalization number，they were divided into 2 groups.The control group（n=62）was treated with routine treatment after operation.And the study group（n=62）was treated with modified oral treatment of Tongqiao Huoxue Decoction for 2 weeks on the basis of the control group.The changes of tumor necrosis factor-α（TNF-α）and interleukin-1（IL-1）were observed and compared in the 2 groups at different time points，and the changes of nerve function，hemorheology，hemodynamics and related scores were observed and compared in the 2 groups at the time of enrollment and at the completion of the treatment course.Results：The decrease of TNF-α，IL-1，GFAP，NSE，S100 β，blood viscosity，platelet aggregation index，vascular resistance index and pulsation index in the study group was larger than that in the control group（P<0.05）.The maximum peak flow rate，average flow rate，MMSE，FCA，and GCS scores increased more than those in the control group（P<0.05）Conclusion：Tongqiao Huoxue Decoction can inhibit the inflammatory reaction and stress reaction of severe craniocerebral injury，improve cerebral microcirculation，promote the recovery of nerve function and improve the quality of life.

Keywords Tongqiao Huoxue Decoction; Severe craniocerebral injury; Minimally invasive hematoma removal; Inflammatory factors; Hemodynamics; Stress response; Therapeutic effects; Oxidative stress

中圖分类号：R269文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.13.020

重型颅脑损伤是神经外科常见疾病，多数因外界暴力直接或间接损害头部所致。随着近年社会建设日益发展，交通事故伤有所增加，颅脑损伤发病率逐年上升。目前在治疗上以微创血肿清除术为主要治疗手段，调查显示，影响术后疗效的主要是并发症——外伤后脑积水，其中细胞因子在脑外伤后多种病理生理变化，包括脑水肿形成、脑间质炎性反应发生及脑胶质细胞增生和修复中起重要作用[1]，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）等。TNF-α是由活化细胞产生的小分子多肽物质，可促进炎性反应细胞聚集和激活，释放炎性反应递质，增加单核细胞黏附作用，诱导其他细胞产生，加快血管内皮通透性，参与脑组织损伤过程。IL-1则是一种有多向性生物活性炎性物质，对炎性反应和免疫反应有调节作用，是临床最常见炎性反应递质[2]。中医认为，外伤术后脑积水主要是跌扑损伤、撞击等暴力作用于头部，损伤脑络，引起脑络瘀阻，而头为诸阳之会，外伤后瘀血蒙蔽清窍，从而出现昏迷、头晕、头痛、健忘、失眠等症，为本虚标实证，以肾虚为本，以瘀血、痰浊、水饮为标，在治疗上强调活血通窍。通窍活血汤出自《医林改错》，由赤芍、川芎、桃仁、红花等组成，具有活血化瘀、通窍活络作，广泛运用于颅脑损伤的治疗中。现代药理学研究证实，通窍活血汤具有减少神经元损伤，改善脑缺血，保护脑组织，抑制炎性反应的作用。本研究采用通窍活血汤治疗重型颅脑损伤微创血肿清除术后，发现其在促进颅脑血液循环，抑制炎性反应上优势显著，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月至2019年4月广州市中西医结合医院收住入院重型颅脑损伤微创血肿清除术患者124例作为研究对象，按住院号单双平均分成观察组和对照组，每组62例。2组患者年龄、病程、症状积分、性别、受损原因、格拉斯哥昏迷评分（GCS评分）比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会审核批准实施[批件号：2018年第（8）号]。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《颅脑创伤后脑积水诊治中国专家共识》[3]，有明确颅脑损伤外伤史，临床表现为步态不稳、大小便失禁、神经功能无改善，影像学表现为脑室系统进行性扩大。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[4]，辨证为“昏厥”，证型为瘀阻脑络证。主症为头部刺痛，痛处固定不移，夜间痛甚;次症为恶心呕吐，伴有肢体活动障碍，精神萎靡，嗜睡，舌质紫暗，舌有瘀斑瘀点，指纹紫滞，脉沉涩。

1.3 纳入标准 1）患者家属均签署知情同意书;2）均经脑部CT、MRI检查确诊;3）入院时间为病后12 h之内;4）昏迷GCS评分为3～8分;5）患者经检查无其他脏器损伤;6）均满足急性开颅手术治疗条件;7）经CT影像学检查明确脑内血肿、脑挫裂伤、硬膜外血肿、硬膜下血肿等。

1.4 排除标准 1）合并恶性肿瘤;2）合并心、肺、肝、肾、造血系统等其他脏器等严重损伤;3）资料不全;4）有不可逆性脑干损害、严重出血性神经疾病、严重神经系统免疫性疾病;5）颅内重度感染;6）脑死亡。

1.5 脱落与剔除标准 1）资料不全者;2）依从性差，影响结局疗效者;3）疗程未结束退出试验者。

1.6 治疗方法 2组患者均予微创血肿清除术，取瞳孔散大侧颞顶头皮为穿刺点，避开静脉窦、脑膜中动脉，患者取仰卧位，常规消毒，局部麻醉后用YL-1型血肿穿刺针接自动电钻1次性钻透头皮及颅骨，取下电钻后将穿刺针植入颅内，深度<5 cm，边进针边抽取血肿引流至无菌袋中，直至开颅手术，但最多不超过3个穿刺点。术后对照组予卧床休息、降低颅内压、保持呼吸道通畅、预防感染、维持水电解质酸碱平均，抗血小板聚集和营养神经等治疗。观察组在对照组基础上加用通窍活血汤加减治疗，通窍活血汤药物组成：生姜10 g、红花10 g、桃仁9 g、川芎6 g、赤芍10 g、老葱5 g、大枣3枚。加黄酒250 mL煮沸后加麝香0.15 g煎煮成汤100 mL，分早晚2次鼻饲或口服，持续2周。随症加减：如动风加钩藤、天麻各10 g;痰浊加石菖蒲、半夏各10 g;发热加黄连、黄芩各10 g;气虚加附子、人参各5 g;腑实证加大黄、芒硝各10 g;阴虚加五味子、麦冬、生地黄各10 g。

1.7 观察指标 1）观察并比较2组治疗前、治疗后1周、完成治疗后TNF-α、IL-1变化。空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min，离心半径8 cm，离心5 min，用酶联免疫吸附法检测。2）观察并比较2组治疗前、治疗后血液流变学和血流动力学指标变化[5]。空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min，离心半径8 cm，离心5 min，采用全自动生化分析仪运用比浊法检测血黏稠度、血小板聚集指数。采用多普勒超声检测大脑血流动力学，指标包括最大峰值流速、血管阻力指数、平均流速、搏动指数。3）观察并比较2组治疗前、治疗后神经损伤因子胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白、髓鞘碱性蛋白（MBP）变化。空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min，离心半径8 cm，离心5 min，用酶联免疫吸附法检测。4）评价2组治疗前、治疗后建明精神状态检查表（MMSE）评分、昏迷量表（GCS）评分、功能综合评定量表（FCA）评分[6]。MMSE包括定向力、注意力、计算力、回忆力、语言能力，共30题，每个1分，>24分为正常。GCS评分由睁眼、语言、运动组成，满分15分，分数越高意识越清楚。FCA包括躯体功能和认知2大方面，共18项目，每个项目1～6分，总分108分，分数越高则预后越好。

1.8 統计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用配对t检验;计数资料用百分比/率（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后炎性因子水平比较 2组患者治疗前各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗1周后、治疗后TNF-α、IL-1较治疗前均显著降低，治疗后较治疗1周后以上指标更低（P<0.05）;治疗后组间比较，观察组均显著低于对照组（P<0.05）。见表2，图1-图2。

2.2 2组患者治疗前后氧化应激和神经功能指标比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后GFAP、NSE、S100β蛋白、MBP较治疗前均降低（均P<0.05）;治疗后组间比较，观察组疗效优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者血液流变学和动力学比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后血黏稠度、血小板聚集指数、血管阻力指数、搏动指数较治疗前均显著下降（均P<0.05），最大峰值流速、平均流速较治疗前显著升高（均P<0.05）;治疗后组间比较，观察组疗效优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者治疗前后相关评分比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后MMSE、GCS、FCA评分较治疗前均显著升高（均P<0.05）;治疗后组间比较，观察组疗效优于对照组（P<0.05）。见表5。

3 讨论

重型颅脑损伤属于中医学“损伤昏厥”“跌扑损伤”范畴，有所堕坠，恶血留内。中医学基础理论认为，脑为髓海，为元神之府，颅脑损伤后累及髓海络膜，造成气血逆乱，血液运行失常，瘀血阻于脑窍则气滞血瘀，引起失忆、眩晕、痴呆、昏迷不醒等;其病机是气虚血瘀、瘀阻脑络[7];治疗需活血行气、开窍醒神。通窍活血汤方中，生姜温中止呕、解表散寒;红花活血化瘀、散瘀止痛;桃仁活血祛瘀、润肠通便;川芎活血行气祛风止痛;赤芍清热凉血散瘀;葱温煦开窍，宣发卫气;大枣补益中气;麝香醒脑开窍、通络散瘀[8-9]。现代药理学研究[10]认为，该方中川芎能抑制颅脑损伤后氧化应激反应，能提高超氧化物歧化酶活性，抑制GFAP、NSE、S100β蛋白释放;红花、桃仁等活血化瘀药物能提高红细胞变形能力，扩张大脑血管，改善机体高凝状态，有效促进机体氧供应;麝香中大环同类和甾体类活性物质对中枢神经系统有镇静、兴奋双重作用，调节细胞毒性水肿，改善脑组织缺氧症状[11]。

MBP由胶质细胞合成，是维系髓鞘结构稳定发挥重要作用，当颅脑损伤后，MBP会随着损伤血脑屏障释放入血增加MBP含量。S100β蛋白广泛分布在神经组织中，是一种钙离子结合蛋白，颅脑损伤后S100β蛋白释放入血，含量升高，故其是颅脑损伤程度、预后标志物之一[12]。NSE是颅脑损伤标志物，和颅脑损伤正相关，神经细胞损伤多则NSE浓度高。GFAP是抗氧化应激生物学指标，氧化应激反应是颅脑损伤继发性病理因素，局部血肿压迫造成氧自由基释放增加，氧自由基和细胞膜、生物膜发生氧化反应，造成细胞膜和细胞器损伤[13]。结果显示，经通窍活血汤治疗后以上指标均显著下降，说明该汤剂能保护神经功能，抑制氧化应激反应。

报道[14-15]称，重型颅脑损伤后神经细胞和局部脑组织破坏，诱发血脑屏障破坏，细胞因子释放。IL-1是一种多向性生物活性炎性递质，在炎性反应和免疫应答中发挥重要调节作用，其由IL-1α、IL-1β 2个异构体，IL-1α存在于细胞外，血清中难以检测出。而IL-1β通过上调基质金属蛋白酶表达，从而引起毛细血管内水分和血浆蛋白外渗，致使细胞间隙水分增加，形成血管源性脑水肿[16]。另外，IL-1β释放促进白细胞黏附在毛细血管中，渗透到脑组织，加重神经系统损伤，促进一氧化氮、趋化因子等神经毒性递质大因子释放，激活血栓素等活性物质，加速血栓形成，加重神经系统损伤[17]。TNF-α则通过增加毛细血管通透性和破坏血脑屏障从而引起脑水肿，通过增加一氧化氮毒性，活化内皮细胞，增加通透性，另外诱导基质金属蛋白酶产生，增加血脑屏障通透性[18-19]。研究结果显示，运用通窍活血汤后在TNF-α、IL-1β上均显著下降，且在血黏稠度、血小板聚集指数、血管阻力指数、搏动指数显著下降，最大峰值流速、平均流速显著升高，这证实该汤剂能促进脑循环，改善血流变学，能抑制脑组织炎性反应反应，故能提高GCS评分，促进功能和生命质量提高[20]。

综上所述，通窍活血汤对重型颅脑损伤术后能促进脑血液循环，抑制氧化应激反应和炎性反应反应，提高神经功能，改善患者生命质量。

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（2019-07-10收稿 责任编辑：芮莉莉）