以硝化纤维为膜材的伤口敷料的制备及处方优化

张灵娜，王天宇，洪婉凤，陶 春，宋洪涛 （中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院药剂科，福建 福州 350025）

皮肤是人体最大的器官，日常生活中难免受到损伤形成伤口，如轻微的皮肤擦伤、割伤和烧伤等。对于日常的小伤口，一般可以任其自愈，但若稍不注意沾水或接触外界细菌，则容易造成感染，影响伤口愈合，甚至造成溃烂。我们常用的创面处理方法有：使用创可贴覆盖；双氧水或碘伏消毒处理；纱布包扎等。这些处理方法存在着防水透气性差、撕除时疼痛和使用不便等问题。20 世纪60 年代，Winter 博士的研究证实了湿润的伤口环境有助于上皮组织更快的形成，并以此为依据提出了“湿性愈合”的概念[1]。这一研究提高了人们对伤口护理的认识，也为研发封闭敷料奠定了基础。由于传统的敷料不能在伤口处使用较长时间，也不能为伤口愈合提供一个湿润的环境，因此，各种高科技的湿性疗法的伤口护理产品层出不穷。在日本及美国等发达国家，出现以硝化纤维为主要材料的新型创伤敷料[2-4]，可用于密封小型伤口甚至保护烧伤创面。此类创伤敷料在使用前为液体形态，涂抹在伤口后有机溶剂迅速挥发，短时间覆盖伤口形成保护膜，具有防水、杀菌、预防伤口感染等优点[5-7]。本研究拟以市售小林液体创可贴为基础，以硝化纤维为膜材，优化处方，制备一种性能更为优良的液体创伤敷料。

1 材料

1.1 仪器

Agilent 1200 高效液相色谱仪（美国Agilent 公司）；Shimadzu HS-20 气相色谱仪（日本Shimadzu公司）；拉力试验机（上海和晟仪器有限公司）；AL204 型电子天平（上海梅特勒-托利多仪器有限公司）；D2400 型纯水/超纯水一体机（美国明澈公司）；25 型无极调速电动搅拌机（江苏江阴科技器械厂）。

1.2 试药

小林液体创可贴（日本小林制药株式会社）；硝化纤维（衡水东方化工有限公司）；蓖麻油、樟脑、苯甲醇、乙酸丁酯、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇（均为国药集团化学试剂有限公司）；棕榈酸异丙酯（IPP，青岛优索化学科技有限公司）；乙酸乙酯（上海联试试剂有限公司）。

2 方法与结果

2.1 市售产品小林液体创可贴中苯甲醇含量及溶剂组成的测定

2.1.1 苯甲醇的含量测定

采用高效液相色谱法测定，色谱条件：采用Agilent 1200 高效液相色谱仪；色谱柱：ODS-C18色谱柱；流动相：甲醇-水（50∶50 V/V）；流速：1.0 ml/min；进样量：20 μl；柱温：40 ℃；检测波长：257 nm。

标准曲线的绘制：精密称定苯甲醇对照品151.3 mg 置于100 ml 容量瓶中，用甲醇稀释至刻度；精密量取上述溶液1、2、2.5、3、4 ml 于25 ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。市售产品（供试品）溶液的配制：精密称定244.3 mg 市售产品于50 ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。

实验结果：色谱图良好，苯甲醇对照品及市售产品均在5.87 min 附近有峰且峰型良好。标准曲线回归方程为：Y= 13040X+ 212.7 (r=0.999)；经计算得市售产品苯甲醇的使用量为4.0%。

2.1.2 溶剂组成的测定

采用气相色谱法测定，色谱条件：采用 HS-20 气相色谱仪；色谱柱：DB-624 毛细管柱；载气：H250 ml/min；空气450 ml/min；进样量：1 μl；柱温：40 ℃/min 持续3 min，10 ℃程序升温至200 ℃，持续1 min；检测器温度：250 ℃；气化室温度：220 ℃；FID 检测器。

标准曲线的绘制：精密称定异丙醇1.0077 g，乙酸乙酯0.9933 g，乙酸丁酯1.0014 g 于100 ml 容量瓶中，加入适量N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合均匀，用DMF 稀释至刻度。分别取上述溶液0.1、0.25、0.5、0.75、1.0 ml 置于25 ml 容量瓶中，用DMF 稀释至刻度。

市售产品（供试品）溶液的配制：精密称定1.186 0 g 市售产品于100 ml 容量品中，加入适量的DMF 超声溶解，用DMF 稀释至刻度，精密量取1 ml上述液体于10 ml 容量瓶中，用DMF 稀释至刻度。

实验结果：色谱图良好，异丙醇对照品及市售产品均在6.84 min 附近有峰且峰型良好，乙酸乙酯对照品及市售产品均在9.25 min 附近有峰且峰型良好，乙酸丁酯对照品及市售产品均在14.07 min附近有峰且峰型良好；苯甲醇标准曲线、乙酸乙酯标准曲线和乙酸丁酯标准曲线的回归方程分别为：

经计算得市售产品中异丙醇的使用量为35.1%，乙酸乙酯的使用量为21.4%，乙酸丁酯的使用量为5.3%。即三者使用比例为：6.6∶4∶1。

2.2 液体创伤敷料及敷料薄膜的制备

2.2.1 液体创伤敷料的制备方法

采用硝化纤维（4%～8%）作为成膜材料，蓖麻油（1%～9%）为增塑剂，苯甲醇（4%）为抑菌剂，棕榈酸异丙酯（IPP，2%）为皮肤柔润剂，樟脑（0.3%）为芳香剂，以异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯（三者比例为6.6∶4∶1）作为溶剂制备创伤敷料。制备方法如下：于50 ml 烧杯中精密称定处方量蓖麻油、苯甲醇、IPP、樟脑，加入上述3 种混合溶剂使混合均匀，加入处方量硝化纤维，密封静置过夜待硝化纤维充分溶解，过夜后搅拌使硝化纤维混合均匀，超声除气泡即得。

2.2.2 敷料薄膜的制备方法

精密称定2 g 按“2.2.1”项制备的液体创伤敷料，加入20 ml 乙酸乙酯稀释使之混合均匀、黏度下降并充分溶解。将此液体置于90 mm 培养皿中待溶剂挥干后可见均一透明无色薄膜。所制薄膜外观如图1 所示。

2.3 评价指标的确立

按照中华人民共和国医药行业标准YY/T 0471-2004 对直接接触类创伤敷料，进行舒适性、防水性、透气性的考察。舒适性考察主要为考察敷料薄膜的抗张强度及断点伸长百分率[8-9]；防水性考察薄膜的防水能力；透气性考察薄膜的水蒸气透过率（MVTR）[10]。抗张强度及断点伸长百分率的考察运用拉伸试验机，并采用公式1、公式2 进行计算；防水性的考察采用倒杯法，记录24 h 后的重量差异，如图2 所示，以公式3 进行计算；MVTR 的考察方法：在西林瓶中加入蒸馏水，用薄膜覆盖密封，使水液面距薄膜（5±1）mm，置干燥器中，记录24 h后的重量差异，以公式4 进行计算。

式中，F 为拉伸力；S 为薄膜面积；Lmax为拉伸最大距离；L0为初始膜长；M0为初始西林瓶重量；M24h为24 h 后西林瓶重量；MW为西林瓶内水重量；s 为瓶口面积；t为时间24 h。

2.4 硝化纤维用量的考察

分别采用4%、6%、8%的硝化纤维制备液体创伤敷料，对所制的薄膜进行评价，其断点伸长百分率、防水性能考察的水透过率及MVTR 值随着硝化纤维用量的增加呈下降趋势，抗张强度随着硝化纤维用量的增加呈上升趋势。其考察结果如图3～图6 所示：

由图3、图4 可知，硝化纤维的用量为4%、6%时，断点伸长百分率在170%以上，可认为薄膜韧性较好，在伤口表面有较好的舒适性，而硝化纤维用量为8%时，其断点伸长百分率较低，不足150%；在硝化纤维用量为4%时，所制薄膜过薄，导致其抗张强度较差，不及2.0 MPa。从图5 可知，MVTR 值在0.3～0.6 mg/(cm2·h)之间，随硝化纤维用量增加而减小，但均具有一定的透气性；由图6可知，三个不同梯度的硝化纤维在24 h 内其水损失率均在2.5%以下，可认为防水性良好。综上考察结果，本次采用的硝化纤维用量为6%。

2.5 蓖麻油用量的考察

确定硝化纤维使用量为6%后，分别采用1%、5%、9%用量的蓖麻油制备液体创伤敷料，对所制的薄膜进行评价，由图7、图8 可知，其断点伸长百分率随蓖麻油用量增加呈上升趋势，在蓖麻油使用量为1%时断点伸长百分率较差，不及150%，在5%～9%上升趋势明显且在蓖麻油用量为9%时达到190%，断点伸长百分率值数据较为理想；抗张强度随蓖麻油用量未呈明显下降趋势，反而是在蓖麻油使用量为5%时具有最大的抗张强度，而伸长率较好的9%用量蓖麻油处方抗张强度明显较小，在2.5 MPa 左右，故蓖麻油用量选用浓度为5%。

关于蓖麻油对防水性能和透气性能的影响如图9、图10 所示，蓖麻油用量为1%时其MVTR 值明显高于5%和9%时，且其水损失率也高于5%和9%时，由于5%与9%的防水性没有太大的差异。由此可以得出的结论是，随着蓖麻油的加入，创伤敷料的透气性变差，同时其防水性能却有所增强，1%用量蓖麻油透气性能极佳，但机械性能及防水性相对较差，又因其水损失率24 h 也没有达到5%，也可以认为其防水性能良好。所以下一步的考察尽量满足透气性的需求。

综合断点伸长百分率、抗张强度、MVTR 值、水损失率，在保证机械强度的同时尽量满足其透气性的要求。拟在1%～5%之间再另设梯度进行考察。拟定蓖麻油使用量为2%、3%、4%时对上述指标再行考察。

由图11、图12 可知处方断点伸长百分率及抗张强度在1%～5%范围内随蓖麻油用量的增加总体上均有一定的上升趋势。断点伸长百分率在蓖麻油用量为1%、2%时相差不大，在2%～5%时有明显的上升趋势；抗张强度在蓖麻油用量1%、2%时和4%、5%时相差不大，在蓖麻油用量从2%～4%时有明显的上升趋势。

由图13、图14 可知在蓖麻油用量为1%～5%范围内MVTR 值及水损失率随处方中蓖麻油用量的增加而呈下降趋势。

综合以上几个因素对处方中的蓖麻油用量进行考察，从所制薄膜的机械性能来看，在蓖麻油用量为1%～3%时，断点伸长百分率不及160%，抗张强度较差，不及3.60 MPa，故此用量不予考虑，从所制薄膜的防水透气效果来看，4%、5%用量均有一定的透气效果，且防水性测试结果显示二者水损失率均不超过2.50%。综上考虑，确定蓖麻油的使用量为4%。

3 讨论

本文对市售产品的抑菌剂含量及溶剂组成进行了分析，以此作为基础对自制的液体创伤敷料进行单因素考察，确定了硝化纤维的最终用量为6%，蓖麻油的使用量为4%，所成薄膜具有良好的机械性能，具有透气性的同时又有着良好的防水效果。硝化纤维为主要的成膜材料，其用量对几个评价指标均有影响，其主要原因是其使用量的不同可造成所成薄膜的厚度不同，即创伤敷料薄膜厚度与硝化纤维用量成正比，其膜的厚度必然影响各项指标性能。蓖麻油作为增塑剂，对处方的影响主要在于：蓖麻油的加入能改变硝化纤维聚合物链之间的结构，使链与链之间的作用力产生变化从而在一定程度上影响薄膜的塑性。其次，蓖麻油的加入，可能堵塞了硝化纤维薄膜的纳米孔道，故呈现出其用量增加透气性能下降的趋势。

皮肤创伤，在临床和日常生活中都较为常见，伤口愈合的速度一定程度上取决于创伤表面环境，创伤表面环境需保持一定的潮湿性，即湿润表面可以加速伤口愈合，因此良好的创伤敷料，应具有一定的透气性，对于日常伤口来说，由于伤口表面的复杂，使用在创伤表面的敷料也应具有一定的机械性能。本实验主要探讨了硝化纤维和蓖麻油的用量对创伤敷料性能的影响，为下一步制备性能更加优良的创伤敷料提供研究基础。