蛋白尿阴性成人1型糖尿病肾小球滤过率相关因素分析

邓明群 周丽媛 翟 笑 刘洁颖 付俊玲 虞睿琪 潘妘頔 马丽媛 于 淼 许建萍 李文慧 冯 凯 肖新华

糖尿病肾病是1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者中主要的微血管并发症，是导致终末期肾病的重要原因。白蛋白尿被认为是糖尿病肾病的早期临床表现，但国外研究发现，尿蛋白阴性的糖尿病患者已存在肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)下降。尽管我国T1DM发生率较低，但成人起病的T1DM并不罕见[1]。翁建平等[2]报告我国2010～2013年新发5018例T1DM中65.3%为成人。但目前国内尚缺乏尿蛋白阴性的成人T1DM患者eGFR相关的研究。本研究旨在初步了解我国蛋白尿阴性的成人T1DM患者eGFR水平及其影响因素，以期为成人T1DM患者肾脏受损的早期识别及干预提供指导。

资料与方法

1.研究对象：本研究回顾性分析2018年6月～2019年6月在北京协和医院内分泌科就诊的T1DM患者。所有患者均符合2006年WHO修订的T1DM诊断标准，并排除以下任何一种情况：①2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、妊娠期糖尿病及特殊类型糖尿病；②近3个月出现糖尿病急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等；③合并严重肝功能不全；④可能存在原发性肾病或其他继发性肾病者。

2.研究方法：收集符合入选标准的T1DM患者的性别、年龄、病程等临床资料，身高、体重、体重指数(BMI)、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)等人体测量学指标以及实验室指标。实验室指标如下：所有患者禁食8～10h，空腹留取晨尿测尿蛋白，抽取空腹静脉血查空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹C肽(fasting C-peptide，FCP)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride cholesterol, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肌酐(creatine, Cr)；进食统一的混合餐后抽取静脉血查餐后1h血糖(1 hour postprandial blood glucose, 1hPBG)和餐后2h血糖(2 hours postprandial blood glucose, 2hPBG)，以及餐后1h C肽(1 hour postprandial C-peptide, 1hCP)和餐后2h C肽(2 hours postprandial C-peptide，2hCP)。针对尿蛋白阴性的患者使用CKD-EPI公式计算eGFR，根据eGFR 水平将成人T1DM患者分为：①eGFR下降：<90ml/(min·1.73m2)；②eGFR正常：90～130ml/(min·1.73m2)；③eGFR升高：>130ml/(min·1.73m2)。采用Pearson相关性分析蛋白尿阴性的成人1型糖尿病患者的性别、年龄、病程、BMI、糖化血红蛋白等与eGFR的相关性，采用多元线性回归探究eGFR的独立危险因素。

结 果

1.基线资料：本研究共纳入T1DM患者89例，其中蛋白尿阳性10例，蛋白尿阴性79例。尽管差异无统计学意义，但蛋白尿阳性组患者较蛋白尿阴性组患者eGFR低。蛋白尿阳性组患者年龄更大、病程更长、血糖控制更差、SBP及TG更高，差异无统计学意义(表1)。蛋白尿阴性患者中男性29例(37%)，女性50例(63%)，平均年龄为39.03±13.20岁，平均病程为9.89±9.21年，平均BMI为21.58±2.56kg/m2，平均SBP为114.54±15.53mmHg(1mmHg=0.133kPa)， 平均DBP为71.21±10.38mmHg。患者血糖控制欠佳，平均HbA1c为7.44%±1.32%，平均FBG为9.58±4.43mmol/L，平均1hPBG为16.15±5.88mmol/L，平均2hPBG为18.93±6.96mmol/L。胰岛功能方面：39例C肽不可测，40例C肽可测的患者中，平均FCP为0.39±0.32ng/ml，平均1hCP为0.65±0.69ng/ml，平均2hCP为0.80±0.86ng/ml。血脂方面：平均TC为4.66±0.92mmol/L，平均TG为0.59±0.24mmol/L，平均HDL-C为1.66±0.41mmol/L，平均LDL-C为2.48±0.71mmol/L。平均eGFR为111.61±13.43ml/(min·1.73m2)，根据eGFR水平将患者分为3组：肾功能不全组[eGFR<90ml/(min·1.73m2)]共5例(6.3%)，超滤过组[eGFR>130ml/(min·1.73m2)]共3例，其余为肾功能正常组[eGFR 90～130ml/(min·1.73m2)]，3组患者年龄比较，差异有统计学意义，肾功能不全组患者年龄高于其他两组(P=0.005),而病程、SBP、BMI、HbA1c、TC、2hCP等3组比较，差异无统计学意义(表2)。

表1 蛋白尿阴性与阳性患者比较

表2 不同eGFR水平患者比较

2.蛋白尿阴性患者肾小球滤过率相关因素分析：eGFR与年龄呈强负相关，与病程、SBP、TC呈弱负相关，与2hCP呈弱正相关(表3、图1～图3)。BMI、LDL-C与eGFR存在极弱负相关(分别为r=-0.235,P=0.038；r=-0.240,P=0.033)。未发现HbA1c、FBG、1hPBG、2hPBG、FCP、1hCP与eGFR存在相关性。

表3 eGFR与各临床指标之间的相关性

以eGFR作为因变量，年龄、病程、SBP、TC、2hCP等临床指标作为自变量对79例患者进行回归分析，仅发现年龄与eGFR独立相关。考虑到eGFR>130ml/(min·1.73m2)时肾小球超滤过状态，故仅对eGFR<130ml/(min·1.73m2)的76例患者进行回归分析，结果如下：校正决定系数为0.643，回归方程假设检验F=34.266，P=0.000，年龄、病程是eGFR的独立危险因素(表4)。

表4 eGFR相关因素的多重线性回归分析

讨 论

传统上认为糖尿病肾病的发展过程为高滤过期、静止期、微量白蛋白尿期、临床肾病期、尿毒症期[3]。众所周知，蛋白尿与糖尿病患者肾功能密切相关，本研究中，蛋白尿阳性患者eGFR较蛋白尿阴性者更低，但差异无统计学意义，但可见蛋白尿阳性患者无论是血压、血糖还是血脂水平均较蛋白尿阴性患者更差。但是蛋白尿并非是影响糖尿病患者肾功能的唯一因素，近年来研究发现，无论是在T1DM还是在T2DM中，存在相当一部分患者在尿蛋白阴性时即出现肾功能不全，并且，非蛋白尿性肾功能不全是T2DM死亡的重要预测因子[4～6]。在T2DM中，蛋白尿阴性的CKD患者与无CKD的患者比较，主要心血管事件风险增加[7]。因此，了解非蛋白尿肾功能不全的影响因素很重要。国内不少研究探讨正常蛋白尿的T2DM患者肾小球滤过率下降的因素，但缺乏针对T1DM患者的研究[8～10]。尽管我国T1DM的发生率较欧美国家明显低，但由于我国人口基数大，因此T1DM人数并不少。此外，我国新发T1DM中以成人为主。本研究旨在探讨我国成年T1DM患者正常蛋白尿情况下肾小球滤过率的影响因素。

Caramori等[11]对105例病程10年以上的T1DM患者进行筛查，结果发现23例患者eGFR<90ml/(min·1.73m2)，肾活检结果提示这些患者的肾小球存在不同程度的损伤。另一项纳入777例T1D患者的研究中，共筛查出CKD3期以上的患者29例，其中12例(41.4%)存在蛋白尿(Alb+CKD)，但有17例(58.6%)不存在蛋白尿(Alb-CKD)[12]。本研究中79例尿蛋白阴性的T1DM患者中5例已经出现eGFR下降。提示我国蛋白尿阴性的成人T1DM患者中eGFR下降可能并不罕见，但本研究样本量较小，尚待大样本量的流行病学调查以进一步明确。

在正常人中年龄也是影响eGFR的重要因素，但既往研究发现，与正常人比较，在糖尿病患者中，相同年龄增加的情况下eGFR下降更明显，提示在糖尿病患者中除年龄以外，尚存在独立于年龄的因素影响eGFR[13, 14]。本研究发现，尿蛋白阴性的T1DM患者eGFR水平与年龄呈强负相关，是eGFR下降的独立危险因素。一项来自芬兰的研究同样发现，蛋白尿阴性的T1DM肾功能不全与年龄有关[15]。除年龄以外，eGFR水平尚与病程、SBP、TC、2hCP相关，但与HbA1c无关。本研究对比高滤过、肾功能正常、肾功能不全3组不同的患者发现，肾功能不全组患者年龄、病程、血压、血脂水平较其他两组更差，但HbA1c却是在高滤过组中最高，而非肾功能不全组。与本研究结果相似，国际上此前有研究发现，T1DM患者中蛋白尿阳性的CKD患者其eGFR与HbA1c相关，但蛋白尿阴性的CKD患者其eGFR与HbA1c无关，而与年龄和高血压相关[12]。既往的研究提示，尿蛋白阴性的CKD患者可能是独立于尿蛋白阳性的CKD的新表型，其CKD的机制可能亦与尿蛋白阳性的患者不同。有待进一步研究阐明尿蛋白阴性的T1DM患者CKD的发生机制。

综上所述，对于成年T1DM患者，即使蛋白尿正常仍需密切监测肾功能，尤其是对年龄较大、病程较长的T1DM患者更需关注肾功能，以尽早发现肾功能不全，及早干预，延缓肾脏疾病的进展。T1DM患者中的正常蛋白尿性CKD的相关临床危险因素与蛋白尿阳性的CKD者不同，因此，其出现肾功能不全的机制与蛋白尿阳性的T1DM患者也可能不同，具体机制有待于进一步研究。