氢溴酸山莨菪碱注射液促排小胆总管结石的临床观察

吕浩鹏 宋文玖 彭伟

[摘要] 目的 觀察氢溴酸山莨菪碱注射液对有症状的单个直径≤10 mm的胆总管（CBD）结石的促排作用。 方法 回顾性分析2016年9月～2019年6月四川省人民医院新津分院普外科诊断为有症状的单个直径≤10 mm的CBD结石患者127例的结石排出情况，其中使用氢溴酸山莨菪碱注射液患者68例，将其作为试验组;未使用氢溴酸山莨菪碱注射液者59例，将其作为对照组。试验组在一般治疗基础上加用氢溴酸山莨菪碱注射液，10 mg/次，静脉注射，q6 h，连续使用12 d;对照组仅使用一般治疗。比较两组患者CBD结石排出率与不良反应。 结果 试验组CBD结石6 d排出率、总排出率均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。试验组直径<5 mm的CBD结石排出率高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）;试验组直径5～10 mm的CBD结石排出率与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。试验组对直径<5 mm的CBD结石的促排率高于直径5～10 mm的CBD结石，差异有高度统计学意义（P < 0.01）;对照组直径<5 mm的CBD结石的自排率与直径5～10 mm的CBD结石比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。试验组有8例患者出现潮红、口干，余未见其他不良反应;两组患者不良反应比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 氢溴酸山莨菪碱注射液对有症状的单个直径≤10 mm的CBD结石有促排作用，对<5 mm的CBD结石促排尤其显著，安全性佳。

[关键词] 氢溴酸山莨菪碱注射液;胆总管结石;结石直径;自发排出

[中图分类号] R657.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（a）-0082-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Anisodamine Hydrobromide Injection on the excretion of single symptomatic common bile duct （CBD） stones with diameter ≤10 mm. Methods A retrospective analysis was performed on the stone discharge of 127 patients with single symptomatic CBD stones with diameter ≤10 mm diagnosed in the Department of General Surgery， Xinjin Branch of the Sichuan Provincial People′s Hospital，  from September 2016 to June 2019. Among them， sixty-eight patients who received of Anisodamine Hydrobromide Injection were included in the experimental group. Fifty-nine patients who did not receive Anisodamine Hydrobromide Injection were treated as the control group. In the experimental group， Anisodamine Hydrobromide Injection was added on the basis of general treatment， 10 mg/time， intravenous injection， q6h， continuous use for 12 days. The control group received only general treatment. The discharge rate and adverse reactions of CBD stones in the two groups were compared. Results The discharge rate of 6 day and total discharge rate of CBD stones in the experimental group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05 or P < 0.01）. The discharge rate of CBD stones with diameter < 5 mm in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. There was no statistically significant difference in the discharge rate of CBD stones with a diameter of 5-10 mm between the experimental group and the control group （P > 0.05）. In the experimental group， the rate of promoting the discharge of CBD stones with a diameter of < 5 mm was higher than that of CBD stones with a diameter of 5-10 mm， and the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. There was no significant difference in self-discharge rate between the CBD stones with a diameter of < 5 mm and CBD stones with a diameter of 5-10 mm in the control group （P > 0.05）. In the experimental group， 8 patients presented with flushing and dry mouth， but no other adverse reactions were observed. The difference of adverse reactions between the two groups was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Anisodamine Hydrobromide Injection has the effect of promoting the discharge of single symptomatic CBD stones with the diameter ≤10 mm， especially for CBD stones with the diameter <5 mm， which is of good safety.

[Key words] Anisodamine Hydrobromide Injection; Common bile duct stones; Stone diameter; Spontaneous discharge

胆石症是临床的多发病、常见病，成年人的发病率为10%～15%，好发于女性，男女比例约1.0∶2.5，多发于40～60岁的人群，随着人口老齡化、饮食结构的改变，近年来发病率有上升的趋势[1-2]。临床多采用手术治疗[3]，但有诱发胆道感染，发生术后胰腺炎等风险[4]。与此同时，有研究表明[5-6]，单个直径<10 mm的胆总管（common bile duct，CBD）结石具自排现象，松弛Oddi氏括约肌的药物对CBD结石有促排作用。氢溴酸山莨菪碱为经典外周M受体拮抗剂，有平滑肌松弛作用。笔者在应用氢溴酸山莨菪碱注射促排有症状的单个直径≤10 mm CBD结石上，取得良好的临床效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年9月～2019年6月四川省人民医院新津分院（以下简称“我院”）普外科诊断为有症状（胆绞痛、胆管炎、黄疸、急性胰腺炎等）的单个直径 ≤10 mm的CBD结石患者127例作为研究对象。纳入标准：①参考《胆石症中西医结合诊疗共识》[1]，磁共振胆胰管造影（MRCP）和/或腹部CT检查或超声内镜（EUS）示，CBD单发结石，且直径≤10 mm;②合并有黄疸、胆管炎、胆绞痛等临床表现;③血清胆红素浓度>50 μmol/L;④肝功能异常：血清中γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、氨基转移酶浓度>2倍以上正常值上限。排除标准：①合并重症胰腺炎、胆管炎者;②有内窥镜逆行胰胆管造影（ERCP）/十二指肠乳头括约肌切开术（EST）治疗史者;③合并心、肾、肺等脏器功能严重异常或恶性肿瘤、结核病、先天畸形等严重危及生命基础病者;④哺乳期妇女、孕妇者;⑤存在直径>1 cm CBD结石者;⑥CBD结石有使用手术治疗者。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

127例有症状的单个直径≤10 mm的CBD结石患者，其中氢溴酸山莨菪碱注射液使用者68例，将其作为试验组;未使用氢溴酸山莨菪碱注射液者59例，将其作为对照组。试验组：在一般治疗基础上，加用氢溴酸山莨菪碱注射液，10 mg/次，静脉注射，q6h，连续使用12 d;对照组：仅使用一般治疗。一般治疗：对合并存在肝功能异常或黄疸者，均进行复方甘草酸苷注射液、谷胱甘肽、维生素C、奥美拉唑等药物治疗;合并胆管炎者均用抗生素进行抗感染治疗;合并急性胰腺炎者，给予生长抑素持续静脉泵入，同时肠外营养支持、镇痛、调节水和电解质平衡等治疗。

经治疗后，CBD结石成功排出的患者，如合并胆囊结石，仅给予腹腔镜胆囊切除术，无需行CBD探查术;若不合并胆囊结石或无胆囊切除适应证，则治疗结束。CBD结石未成功排出的患者，合并胆囊结石的患者行CBD探查取石术+腹腔镜胆囊切除术;若患者无胆囊结石、无胆囊切除适应证或胆囊已切除，则给ERCP/EST治疗。

1.3 观察指标

治疗结束后，经EUS和/或腹部CT和/或MRCP判定CBD结石是否自行排出;CBD结石自行排出的评价标准[7]：经治疗后腹痛、黄疸缓解;γ-谷氨酰转肽酶、血清胆红素、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、谷草转氨酶降低或恢复正常;EUS和/或腹部CT和/或MRCP示，CBD内结石消失、胆管扩张减轻或恢复正常。

比较两组患者CBD结石排出率和不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件对所得数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

试验组男29例（42.65%），女39例（57.35%）;年龄28～70岁，平均（61.25±12.49）岁;有胆囊切除史13例（19.12%）;腹部CT诊断49例（72.06%），MRCP诊断11例（16.18%），EUS诊断8例（11.76%）;CBD直径8.1～24.1 mm，平均（12.48±4.29）mm;从症状出现到入院时间间隔<24 h的56例（82.35%），24～48 h的12例（17.65%）;CBD结石直径0.4～1.0 cm，平均（0.57±0.23）mm，其中<5 mm的32例（47.06%）;合并胆绞痛28例（41.18%），胆管炎17例（25.00%），黄疸14例（20.59%），急性胰腺炎9例（13.24%）。对照组男21例（35.59%），女38例（64.41%）;年龄26～69岁，平均（60.58±14.36）岁;有胆囊切除史13例（22.03%）;腹部CT诊断43例（72.88%），MRCP诊断11例（18.64%），EUS诊断5例（8.47%）;CBD直径8.0～24.6 mm，平均（12.93±4.46）mm;从症状出现到入院时间间隔<24 h的49例（83.05%），24～48 h的10例（16.95%）;CBD结石直径0.3～1.0 cm，平均（0.56±0.25）mm，其中<5 mm的30例（50.85%）;合并胆绞痛22例（37.29%），胆管炎15例（25.42%），黄疸13例（22.03%），急性胰腺炎9例（15.25%）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 结石排出情况

试验组CBD结石6 d排出率、总排出率均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。试验组直径<5 mm的CBD结石排出率高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）;试验组直径5～10 mm的CBD结石排出率与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。试验组对直径<5 mm的CBD结石的促排率高于直径5～10 mm的CBD结石，差异有高度统计学意义（P < 0.01）;对照组直径<5 mm的CBD结石的自排率与直径5～10 mm的CBD结石比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1～2。

2.3 患者最终的治疗情况

CBD结石排出的48例患者中，有37例合并胆囊结石，均给予腹腔镜胆囊切除术，但未进行CBD探查;其余11例有胆囊切除史，未给予其他治疗。剩下79例未排出CBD结石的患者，64例患者开展了腹腔镜胆囊切除术和CBD探查（39例开展导管进行探查，25例开展CBD进行探查），15例有胆囊切除术史的患者经ERCP/EST取出CBD结石。

2.4 两组患者不良反应比较

试验组有8例患者出现潮红、口干，未经干预，2～3 h后自行消失;对照组未见其他不良反应。两组患者不良反应比较，差异有统计学意义（χ2=7.408，P = 0.006）。

3 讨论

CBD结石是肝胆外科的多发、常见病，临床多应用手术治疗，主要方法有经内镜取石、腹腔镜联合胆道镜手术、传统开腹手术等[8-9]。虽随着医疗技术，特别是微创手术的革新发展，CBD结石的手术治疗有效率不断提高，术后结石可有效清除，但各种术式都存在结石复发或残留现象，需配合术后的药物治疗，以改善胆道的环境，促进残留的结石排出[10-11]，同时存在术后胰腺炎、出血等并发症问题[12];另一方面，临床存在相当一部分患者因合并复杂的基础疾病等原因无法开展手术治疗[13-14]。研究表明，CBD结石的确具有自排现象[15]，但不同研究的结果不尽相同。有研究表明单个直径<8 mm[16]的CBD结石具有自排作用，也有研究表明单个直径<10 mm[7]的CBD结石具有自排现象。因此，针对有症状的单个直径较小的CBD结石，探索一种可简化治疗、降低患者痛苦、减少治疗并发症发生的治疗方案，具有重要的临床意义，也一直是临床的探索热点[17]。而CBD结石的自排主要取决于Oddi氏括约肌的舒缩状态[18-19]，因此，如何利用松Oddi氏括约肌松弛药促进结石排出，就显得尤为重要。

本课题以有症状单个直径≤10 mm 的CBD结石患者作为研究对象，以是否应用氢溴酸山莨菪碱注射液为干预因素，以结石排出情况为观察指标，回顾性分析了氢溴酸山莨菪碱对有症状单个直径≤10 mm 的CBD结石患者的促排作用。研究结果显示试验组6 d结石排出率和总排出率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）;对于直径<5 mm和5～10 mm的CBD结石，试验组的结石排出率均高于对照组，其中尤以试验组直径<5 mm的CBD结石排出率明显。本研究结果与其他同类研究结果一致[20]，在结石本可自排的基础上，加用具平滑肌松弛作用的药物，可明显提高结石的排出率，其中尤以直径较小的为主。究其原因，可能与氢溴酸山莨菪碱松弛平滑肌的强效作用及独特作用机制有关。氢溴酸山莨菪碱是我国的原创单体化药，是从茄科植物山莨菪根中提取得到的一种莨菪烷类生物碱的氢溴酸盐，为左旋体，常简称“654或654-1”（人工合成品称消旋山莨菪碱，即654-2，为消旋体）。与654-2比较，氢溴酸山莨菪碱对Oddi氏括约肌等平滑肌具更强的松弛作用[21]，但抑制腺体分泌和散瞳等副作用较弱[22]。同时，在使用氢溴酸山莨菪碱过程中，除部分患者出现口干、潮红的不良反应外，余未见其他不良反应，且均未经干预自行消失，显示了其治疗的安全性。

综上，氢溴酸山莨菪碱注射液对有症状的单个直径≤10 mm的CBD结石有促排作用，对<5 mm的CBD结石促排尤其显著，安全性佳。但本研究为回顾性分析，且样本量较少，结果有待于前瞻性、多中心、盲法、随机对照临床研究进一步证实，以明确其临床有效性和安全性，优化治疗方案。

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（收稿日期：2019-11-21  本文编辑：顾家毓）