应激性高血糖对重型颅脑损伤术后患者预后的影响

张宁，韩双剑，于凡，赵文静

(1徐州医科大学附属医院重症医学科，江苏 徐州 221000；2徐州医科大学麻醉学院麻醉系，江苏 徐州 221004)

颅脑损伤是指头部受到打击，引起脑组织结构破坏和神经功能紊乱的疾病，随着经济和交通的发展，近年来其发病率呈逐年上升趋势，目前已成为全身创伤发生率的第二位，且致残率和死亡率居于首位[1]，给社会和家庭带来了沉重的打击和经济负担。重型颅脑损伤诊断的标准为格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale，GCS)3～8分、伤后昏迷6 h以上，或在伤后24 h内意识情况恶化、再次昏迷6 h以上者。重型颅脑损伤发病率占所有颅脑损伤的10%～20%。与颅脑损伤相关的应激反应可诱发一种短期的以高血糖为特征的糖代谢紊乱，即应激性高血糖(stress-induced hyperglycemia，SIH)，这种并发症通常也发生于患有烧伤、心肌梗死、中风等严重疾病患者[2]。许多研究表明，入院时高血糖可通过多种机制损害机体，与创伤性脑损伤患者的发病率和死亡率相关[3]。入院时高血糖可能发生于SIH患者，也可能发生于糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者，然而很少有研究评估SIH和DM对创伤人群结局的不同影响。本研究回顾性分析165名重型颅脑损伤术后患者，从应激性高血糖的角度，通过与正常血糖及糖尿病患者的比较，分析不同血糖水平对预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究。选择2016年1月至2018年12月入住徐州医科大学附属医院重症监护室(intensive care unit,ICU)的重型颅脑损伤术后患者。纳入标准：(1)明确急性颅脑损伤病史，均行CT检查明确诊断；(2)入院时GCS 3～8分，伤后昏迷或再昏迷6 h以上；(3)颅脑外伤后24 h内在我院行初次手术治疗并入住ICU；(4)年龄≥18岁。排除标准：(1)既往有脑出血、脑梗死等神经系统疾病；(2)伴有其他部位严重创伤致失血性休克；(3)入ICU前输注含糖液体；(4)住院时间<3 d；(5)规律使用可引起血糖升高的药物；(6)甲亢、内分泌肿瘤、急性胰腺炎等可引起血糖升高的疾病；(7)妊娠期妇女。剔除标准：(1)患者中途放弃治疗；(2)资料不全，28 d内随访失败患者。

1.2 临床资料

收集165例重型颅脑损伤术后患者的基线资料：性别，年龄，入院时GCS评分，平均动脉压，颅脑损伤类型，合并脑疝及疾病(高血压、糖尿病、冠心病)情况，手术时间等临床资料。

1.3 资料分组

入ICU后收集采用试纸法首次测得的随机血糖信息，按糖尿病诊疗指南，依据糖尿病史、随机血糖测试(random blood glucose,RBG)及糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbAlc)水平，将患者分为正常血糖组(RBG<11.1 mmol/L，HbAlc<6.5%，无糖尿病史)、糖尿病组(RBG≥11.1 mmol/L，HbAlc ≥ 6.5%，有糖尿病史)以及应激性高血糖组(RBG≥11.1 mmol/L，HbAlc<6.5%，无糖尿病史)。入ICU后3组患者均依据第4版《重型颅脑损伤救治指南》[4]予脱水降颅压、营养脑神经、镇痛镇静、亚低温、预防感染、预防深静脉血栓等治疗。

1.4 观察指标

收集患者入ICU首次血糖值、24 h动脉血乳酸值，第一天患者的血常规(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,ALB)、肝功能[天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)]、肾功能[血肌酐(serum creatinine,SCr)]、凝血功能等指标。收集3组患者ICU住院时间及住院28 d时死亡率，入ICU后4周内继发院内感染、脑梗死、下肢深静脉血栓形成、急性肾功能衰竭等情况。(1)肺部感染以痰培养、血培养出病原菌阳性，结合胸片或胸部CT为标准；颅内感染以脑脊液生化、常规、培养结果为标准，血行感染以血培养为标准。(2)外伤性脑梗死CT诊断标准：有明确的头部外伤史；伤后出现脑梗死症状；CT检查表现脑实质内低密度灶。(3)下肢深静脉血栓形成：以彩超报告为准，每周2次下肢静脉彩超检查，记录1、2、4周患者有无下肢深静脉血栓。(4)急性肾功能衰竭(acute kidney injury, AKI)定义：48 h内SCr上升≥26.5 μmol/L(≥0.3 mg/dl)，或7 d内SCr升至≥1.5倍基线值，或连续6 h尿量<0.5 ml/(kg·h)。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者基线资料比较

每组纳入55人，共165人。糖尿病患者多合并高血压病史；3组患者在性别构成比、年龄、合并脑疝、入院平均动脉压、GCS评分、手术时间等方面差异无统计学意义(表1)。

表1 3组患者基线资料比较

2.2 3组患者入ICU后24 h内实验室指标比较

3组血糖水平不同，差异有统计学意义；3组24 h乳酸水平有统计学差异，第一天3组血红蛋白、白细胞、凝血功能及肝肾功能情况无统计学意义，实验室指标较均衡(表2)。

表2 3组患者入ICU后24 h内临床指标比较

2.3 3组患者28 d病死率的生存分析

应激性高血糖组28 d病死率>糖尿病组>正常血糖组(χ2=12.599，P=0.002)。两两比较应激性高血糖组死亡率较正常血糖组及糖尿病组均明显升高(均P<0.05)，正常血糖组与糖尿病组相比，差异无统计学意义(P>0.05；表3，图1)。

表3 3组患者4周内并发症情况及ICU住院时间与28 d病死率比较

图1 3组患者Kaplan-Meier生存曲线比较

2.4 3组患者4周内的并发症及ICU住院时间比较

应激性高血糖组患者4周内肺部感染发生率显著高于正常血糖组(P<0.05)，而较糖尿病组有所升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。3组之间颅内感染、继发脑梗死、下肢深静脉血栓形成、急性肾功能衰竭等并发症发生情况无统计学差异，3组ICU住院时间比较也无统计学差异(P>0.05，表3)。

2.5 影响重型颅脑损伤术后患者28 d预后的多因素Cox比例风险回归模型分析

经校正年龄，GCS评分，入院平均动脉压，是否合并脑疝，入院24 h乳酸值，初次血糖值，第一天血红蛋白、氧合指数、白细胞计数后，多变量Cox 比例风险回归模型分析结果显示，年龄(HR=1.039，95%CI=1.004～1.076)、合并脑疝(HR=5.999，95%CI=3.140～11.461)、乳酸水平(HR=1.301，95%CI=1.054～1.606)、高血糖(HR=1.159，95%CI=1.070～1.256)、氧合指数(HR=0.989，95%CI=0.980～0.998)及白细胞计数(HR=1.135，95%CI=1.047～1.231)是影响重型颅脑损伤术后患者的独立因素(表4)。

表4 影响重型颅脑损伤术后患者28 d预后的多因素 Cox 回归分析

3 讨 论

入住ICU患者常因大手术、各种创伤、心脑血管意外等导致机体发生应激反应。应激性高血糖是指机体在急性疾病强烈刺激下，神经-内分泌系统发生应激性紊乱和全身炎性介质过度释放，造成机体能量和物质代谢异常，出现以高血糖为特征的糖代谢紊乱，可作为危重症患者监测应激反应的标志[5,6]。据文献报道，ICU应激性高血糖的发生率约为43%～50%[7]。

有研究表明，应激性高血糖可通过使无氧酵解增加引起脑组织乳酸堆积、降低免疫功能、电解质紊乱等途径影响患者的预后。目前有许多动物实验及临床研究均已证实颅脑损伤后可有不同程度的高血糖，而且血糖的水平与颅脑损伤的严重程度及预后密切相关。瑞典一项包含267名中重度颅脑损伤患者(GCS评分3～12分)的前瞻性研究发现，颅脑损伤后高血糖的发生率可高达87%，且与损伤程度相关，预后不良的患者血糖水平明显高于预后较好的患者，在较严重的颅脑损伤患者中，血糖水平高于200 mg/dl的患者预后较差[8]。本研究结果显示，应激性高血糖组的患者较正常血糖组患者28 d病死率及并发症发生率高，可证实应激性高血糖对重型颅脑损伤患者的预后有不良影响。

近年来有研究提示，同样是高血糖状态，单纯应激性高血糖患者较糖尿病患者死亡风险更高。一项关于脓毒血症患者的meta分析显示，即使血糖水平无差异，无糖尿病病史的应激性高血糖患者几乎为糖尿病患者的2倍[9]。国内也有类似的研究，一项对重症脑血管病患者的回顾性研究结果表明，应激性高血糖患者死亡率约是正常血糖患者的5倍，糖尿病患者的2倍，并发症也较其他2组较高[10]，可见单纯应激性高血糖患者的预后更差。既往关于应激性高血糖对重型颅脑损伤术后患者的影响多是只比较应激性高血糖患者与正常血糖患者的预后，而本研究从应激性高血糖的角度，回顾性分析正常血糖、糖尿病及应激性高血糖3种不同血糖水平的颅脑损伤患者的预后，结果显示SIH组28 d病死率较糖尿病组患者高，肺部并发症发生率也较糖尿病组高，但差异无统计学意义，这一结果考虑可能与样本量较小有关。有关糖尿病对危重疾病的“保护”作用，有人认为是由于糖尿病患者在长期慢性高血糖状态下适应性增强，对高水平的血糖状态耐受性更强，也更能适应血糖在较高范围内的波动[11]，但有关的病理生理机制仍需进一步探索。

本研究的多变量Cox比例风险回归模型分析结果显示，年龄、合并脑疝、乳酸水平、应激性高血糖、氧合指数及白细胞计数是影响重型颅脑损伤术后患者的独立危险因素，其结果与大量研究相符合[12-14]，也可进一步证实应激性高血糖是影响颅脑损伤术后患者预后的危险因素。

综上所述，颅脑损伤术后患者出现应激性高血糖是预后不良的重要信号，需引起临床医师的注意。颅脑损伤后患者除常规治疗外，应注意监测血糖，将血糖维持在适当的水平。而有关应激性高血糖及糖尿病对颅脑损伤术后患者预后影响的不同，需要进行大样本量的研究，以期得出疾病规律，指导临床实践，改善颅脑损伤术后患者的预后。