中成药辅助治疗冠心病合并高脂血症的Meta分析∗

贺喜盈 韩丽华

（1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南省中医院，河南 郑州 450002）

心血管疾病作为我国城乡居民的首位死亡原因，具有高死亡率、高致残率的特点，现患病人数约为2.9亿［1］。动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的最主要病因［2］，其形成的核心因素是血脂异常，血脂水平的升高显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病风险［3］。而AS导致的器官病变以冠心病最为常见［4］，高脂血症不仅是冠心病的主要危险因素之一，也是加速其进展的重要因素之一［5］。因此，冠心病合并高脂血症患者作为不良心血管事件高危人群，如何通过有效的干预提高其ASCVD防控水平，已成为亟待解决的重大公共卫生问题。

目前，冠心病合并高脂血症人群是在改善心肌供血的基础上（临床常用药物包括β受体阻滞剂、硝酸酯类、钙通道阻滞剂等），首选中等强度的3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（即他汀类药物）调控血脂以降低ASCVD风险。他汀具有降脂、稳定斑块、改善内皮功能等作用，在ASCVD一级和二级预防中均可显著降低心血管事件危险［6］，但在临床应用中会引起肝损害、肌病、新发糖尿病、神经损害等不良反应［7］。尤需注意的是，在中国人群中，增加他汀剂量并不能使LDL-C达标率增加［8］，且高强度他汀治疗伴随着更高的肌病和肝酶上升风险［6］。因此，对我国冠心病合并高脂血症人群来说，寻找安全有效的辅助调脂药具有重要的临床意义。

近年来，中药因具有多组分、多途径、多靶点的特点，且临床疗效确切［9］，在ASCVD的防控中逐渐被关注。其中，中成药以其组方精良、制作规范、携带方便等优点临床应用尤为广泛，血脂康更是被共识［10］推荐用于ASCVD的一、二级预防。但目前治疗冠心病合并高脂血症的中成药多达数十种，其整体疗效及研究质量尚未经过系统的分析及评价，不能有效地指导临床。对此，本研究对已公开发表的中成药治疗冠心病合并高脂血症的随机对照研究（RCT）的有效性进行Meta分析，为临床用药提供循证学证据。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1）纳入标准。（1）研究类型：临床随机对照试验（RCT），不限定盲法，组间均衡性好，语种限定为中、英文。（2）研究对象：明确诊断为冠心病合并高脂血症患者。①冠心病诊断标准：包括1979年世界卫生组织（WHO）关于“缺血性心脏病（冠心病）”的诊断标准、2010年原卫生部《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》等。②高脂血症诊断标准：包括1997年中华心血管病分会制订的《血脂异常防治建议》、2007年中华心血管病学会制订的《中国成人血脂异常防治指南》等。（3）干预措施：对照组采用西医治疗措施，观察组在对照组基础上联用中成药，中成药仅限国药准字批号者。两组疗程≥4周。（4）结局指标：①临床疗效：心绞痛发作情况及心电图表现；②血脂水平：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）；③不良反应。2）排除标准。重复发表、资料不全或数据有误；诊断标准缺失或不明确；治疗组为中药提取物；治疗组单用中成药或联合其他疗法；对照组也服用中成药；结局指标不符合。

1.2 检索策略

计算机全面检索知网、万方、维普、SinoMed、Pub Med、Cochrane Library数据库。中文数据库检索策略：采用主题词［（冠心病or冠状动脉粥样硬化性心脏病）and（高脂血症or血脂异常）］进行初步检索，然后人工初步筛选其中所有与中医药相关的文献；英文数据库检索策略：采用主题词与自由词结合的方式进行检索，主 题 词 包 括 ：“Coronary Disease”“Hyperlipidemias”“Medicine，Chinese Traditional”，自由词包括：“Coro⁃nary Diseases；Coronary Heart Disease；Coronary Heart Diseases；Heart Disease，Coronary”等 ；“Hyperlipemia；Hyperlipemias；Hyperlipidemia；Lipidemia”等 ；“Tradi⁃tional Chinese Medicine；Traditional Medicine，Chinese；Chinese Traditional Medicine；Chinese Medicine，Tradi⁃tional”等。检索时限均为建库至2019年3月7日。

1.3 文献筛选及资料提取

采用NoteExpress 3.2软件进行文献管理，将各个数据库所检索到的题录全部导入，排除重复文献。通过阅读文题及摘要，初步筛除不符合纳入标准的文献。再通过阅读全文，筛选完全符合纳入标准的文献。采用Excel 2007软件进行文献资料提取后的统计整理，包括研究的一般资料（第一作者、发表时间、病例数等），患者的基本情况（性别、年龄、病程等），干预措施（药物、疗程等）、结局指标（心绞痛、心电图、血脂）以及不良反应。由1名心血管专业人员及1名统计学人员独立进行文献的筛选和资料的提取，结束后交叉比对，意见不一致时请教专家解决。

1.4 质量评价

纳入文献的质量评估参照Cochrane 5.1.0推荐的“偏倚风险评估工具”，包括：1）随机序列的生成；2）分配隐藏；3）对患者、试验人员施盲；4）对结局评估者施盲；5）结果数据不完整；6）选择性报告；7）其他偏倚。由2名人员分别逐条对文献做出判断（低偏倚风险；高偏倚风险；偏倚风险不确定），并进行核对，若遇分歧，可讨论决定。

1.5 数据分析

采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行分析，计数资料选用相对危险度（RR），计量资料选用加权均数差（WMD），并均以95%的可信区间（95%CI）作为效应指标。选用P值和I2统计量检验各研究间的异质性，若无明显异质性（P>0.10）时，可选固定效应模型；若异质性较大（P<0.10，I2≥50%）时，通过敏感性分析、亚组分析等方法寻找异质性产生原因，并选择随机效应模型。由于本研究所纳入的文献包含数十种中成药，存在一定临床多样性，合并效应量时均选择随机效应模型。若纳入文献数量超过10篇，则做漏斗图检测有无发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初步检索共获得文献917篇，经过筛选最终纳入RCTs25篇，均为中文文献。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征

25 项 RCTs［11-35］共纳入 2 625 例冠心病合并高脂血症患者，男性1 594名（61%），女性1 031名（39%）。平均样本量为105例，最小样本量为57例，最大样本量为194例。试验组1 351例（51.47%），对照组1 274例（48.53%）。所有研究均为中成药联合基础疾病的西医治疗。纳入文献基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

25项研究［11-35］均提及随机，但均未报道随机分配隐藏的方法及盲法实施情况。仅1项研究［32］报告失访1 例。8 项研究［15，17，19，26，28，32-33，35］存在个别安全性观察指标未完整报道的情况。纳入文献方法学质量评价见图2，图3。

2.4 Meta分析结果

图2 纳入研究偏倚风险图

图3 纳入研究个体风险偏倚图

2.4.1 临床疗效 5 项研究［25，29，31，33，35］报道了心绞痛的改善情况，异质性检验结果显示，各研究间无明显异质性（P=0.22，I2=31%）。分析结果显示：观察组患者心绞痛改善情况优于对照组，两组比较差异有统计学意义［RR=1.45，95%CI（1.24，1.69），P<0.00001］，见图4。1项研究［22］报道了每周心肌缺血事件发作次数及持续时间，因文献数量少，未进行Meta分析。12项研究［11，14，16，19，21-22，25-26，29，31，33，35］报 道了 心 电图 的 改善 情况。由于各研究间存在明显异质性，行敏感性分析发现，剔除陈树彤［29］的研究后异质性下降明显（P>0.10），经分析认为可能与观察组和治疗组的疗效差异过大有关。改变模型再次进行合并分析，效应量无明显变化，提示该研究为异质性主要来源，将其剔除后进行Meta分析，结果显示：观察组患者心电图改善情况优于对照组，两组比较差异有统计学意义［RR=1.20，95%CI（1.12，1.28），P<0.00001］，见图5。

图4 心绞痛疗效

图5 心电图疗效

2.4.2 血脂疗效 25项研究［11-35］均报道了治疗前后两组患者的血脂数值。根据异质性检验结果，除降脂总有效率纳入的各项研究间无明显异质性（P=0.22，I2=31%）外，对其余指标行敏感性分析及亚组分析寻找可能的异质性来源。3项研究［12，17，20］报道了降脂总有效率，总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。分析结果显示：观察组患者降脂总有效率优于对照组，两组比较差异有统计学意义［RR=1.14，95%CI（1.04，1.25），P=0.004］，见图 6。25 项研究［11-35］报道了TC的改善情况。分析结果显示：观察组患者TC降低幅度显著高于对照组，两组比较差异有统计 学 意 义［WMD=0.86，95%CI（0.62，1.11），P<0.00001］，而单用中成药与中成药联合他汀的亚组分析仍存在异质性，见图 7。21 项研究［11-24，26，28，30，32-35］报道了TAG的改善情况。分析结果显示：观察组患者TAG降低幅度显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义［WMD=0.56，95%CI（0.45，0.68），P<0.00001］，而单用中成药与中成药联合他汀的亚组分析仍存在异质性，见图 8。22 项研究［11-15，17-31，33-34］报道了 LDL-C的改善情况。分析结果显示：观察组患者LDL-C降低幅度显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义［WMD=0.51，95%CI（0.35，0.67），P<0.00001］，而单用中成药与中成药联合他汀的亚组分析仍存在异质性，见图 9。17 项研究［12-15，17-23，26，28，30，33-35］报道了 HDL-C的改善情况。分析结果显示：观察组患者HDL-C升高幅度显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义［WMD=0.26，95%CI（0.15，0.37），P<0.00001］，但亚组分析显示在西医常规治疗基础上，单用中成药与对照组比较差异无统计学意义［WMD=0.18，95%CI（-0.04，0.40），P=0.11］，中成药联合他汀与对照组比较差异有统 计 学 意 义［WMD=0.29，95%CI（0.16，0.42），P<0.0001］，见图10。

表1 纳入研究的基本特征

图6 降脂总有效率

图7 TC疗效

图8 TAG疗效

图9 LDL-C疗效

2.4.3 不良反应 12 项研究［12，15，17，20，22-24，28-30，32-33］报道了治疗期间不良反应的发生情况。异质性检验结果显示，各研究间无明显异质性（P=0.47，I2=0%）。合并分析结果显示：观察组与对照组不良反应发生比较差异无统计学意义［RR=0.97，95%CI（0.59，1.58），P=0.90］，见图11。其中1项研究［28］仅描述少数患者口服脑心通胶囊后出现轻度头晕、恶心，不影响治疗，且服药后查肝肾功能均正常，1项研究［17］描述两组均未发生明显的不良反应，其余研究则具体报道了两组发生不良反应的例数及症状，包括胃肠道不适症状（腹胀、腹痛、腹泻、便秘等）［12，20，23-24，29-30，32-33］、头痛［20］、失眠［29］、皮疹［20］、肌病［12，23］、肝功能轻度异常［12，15，22，29］等，但症状多轻微可耐受，未影响治疗。

图10 HDL-C疗效

图11 不良反应

2.4.4 敏感性分析及亚组分析 对异质性明显的各项指标逐一进行敏感性分析，除心电图如前所述外，余指标剔除任一研究前后合并效应值均无明显差别，提示结论较为稳健、可靠。对于异质性较大的血脂指标，由于他汀对血脂代谢有实质性影响，亚组分型过多易导致假阳性，因此，仅分别进行了以是否联用他汀为分组标准的亚组分析。结果显示在改善TC、TAG、LDL-C等方面，总效应量与各亚组效应量均提示中成药组较对照组疗效更显著，提示中成药是否联用他汀均有助于改善TC、TAG、LDL-C水平。在改善HDL-C方面，总效应量及他汀亚组效应量显示加用中成药疗效显著，而常规亚组则显示差异不明显，提示中成药可能在应用他汀的基础上改善HDL-C水平。

2.4.5 发表偏倚 结局指标中的心电图、TC、TAG、LDL-C、HDL-C文献数量均超过10篇，选取重点指标LDL-C绘制漏斗图。结果显示散点多集中于中上部，提示各项研究精确度较高，但散点分布不对称，提示存在一定的发表偏移，可能与阴性结果发表较少有关，见图12。

图12 LDL-C漏斗图

3 讨 论

本研究旨在评价常用中成药对冠心病合并高脂血症患者的临床症状及血脂水平的影响。纳入研究25个，共计2 625例患者。结果提示，在西医治疗基础上，中成药可以进一步改善患者心绞痛发作及心电图表现，调控血脂使TC、TAG、LDL-C降低的同时升高HDL-C水平，且不增加治疗中不良反应发生风险。

血脂异常的主要危害是增加ASCVD的发病风险［6］，ASCVD风险越高，血脂管理的获益越大［3］。对于冠心病合并高脂血症患者来说，将血脂控制在合适范围内所带来的益处不言而喻，而临床常用的中成药作为复方制剂，多途径、多靶点作用于人体后对血脂水平产生的影响，是我们的主要关注点。有学者对麝香保心丸［36］、脑心通胶囊［37］、血脂康［38-39］等治疗冠心病合并高脂血症的疗效进行系统评价，结果显示其均可在一定程度上改善血脂水平，降脂作用与他汀相当，但与他汀联用是否具有协同作用则结论不一。不同于以上针对某一药物的系统评价，本研究纳入了多种临床上治疗本病的中成药，涉及25项研究的2 625例患者。研究结果显示，在西医治疗基础上，中成药不管是单用还是联合他汀，均有助于血脂水平的改善。基于尽可能使患者获益的观点，我们认为对于他汀不耐受或降脂不达标者，可在西医治疗的基础上，辨证选用中成药。

值得注意的是，血脂水平的降低只是临床不良事件的观测指标，调脂治疗的终极目标是降低心血管不良事件的发生。指南指出强化降脂治疗虽然可以降低ASCVD事件发生危险，但获益的绝对值小，心血管死亡或全因死亡危险并未降低［6］。说明一味追求更低的血脂水平，并不能继续提升患者的绝对获益幅度，而中药的多成分可能在改善长期预后方面更具优势。以研究较多的血脂康为例，其含有他汀类、不饱和脂肪酸、甾醇和黄酮类［10］等多种复合成分，在中国冠心病二级预防研究（CCSPS）与西方同类型采用普伐他汀进行二级预防的胆固醇和复发事件试验研究（CARE）比较中，血脂康在降低冠心病事件再发率、冠状动脉介入术和冠状动脉旁路移植术需求以及总死亡率等方面具有明显优势［40］。之后学者对血脂康治疗冠心病伴［41］或不伴［42］血脂异常疗效进行系统评价，也得出类似结论。可见，作为包含多种复合成分的现代中药制剂，中成药可能通过多种机制作用于人体，达到多靶点的治疗效果，从而改善冠心病合并高脂血症患者的预后。

鉴于我们对纳入研究进行敏感性分析及亚组分析后未能消除部分组别的异质性，分析其异质性的可能来源：1）研究共纳入常用中成药11种，组方、功效存在差异；2）各研究对照措施有单纯常规治疗和常规治疗加用他汀之分，所涉及他汀亦有不同；3）少数研究的实验设计方案不够严谨，方法学质量存在一定差异。

本研究局限性：1）冠心病患者的二级预防推荐将血脂降至目标值，但仅有1项研究［23］报道了患者治疗后的血脂达标情况，中成药促进血脂达标的疗效仍需进一步研究分析。2）中医讲求辨证论治，但各项研究均未涉及患者的辨证情况，未能对临床辨证用药提供证据。3）本次所纳入研究关注的重点均是患者应用中成药后的近期临床获益，对冠心病合并高脂血症患者相关心血管不良事件发生率的影响，需要更多的临床研究进行长期观察。

本研究结果提示，冠心病合并高脂血症患者在西医治疗基础上加用中成药，可改善其临床症状及血脂水平，且不增加治疗中的不良反应发生率，可供临床用药参考。今后应对更多的多中心、大样本、高质量并长期随访的RCT进行系统评价，为中成药的远期疗效提供高质量证据。