乳糜泻13例诊治分析

陈楚岩 李可敏 李景南

乳糜泻是一种遗传易感个体在摄入麸质蛋白后诱发的以小肠受累为主的系统性自身免疫性疾病。乳糜泻在西方国家的发病率较高，可达1%～2%[1]。虽然目前我国报道的病例数量仍较少，但我国携带乳糜泻易感基因的人群并不罕见[2]，提示乳糜泻在我国的真实患病数量可能远高于目前的诊断病例数量，应引起重视。乳糜泻的临床表现复杂多样，典型者可以表现为腹痛、腹胀、腹泻等消化系统症状，也可以为贫血、骨质疏松、关节痛、疱疹性皮炎等消化系统外表现，部分患者甚至无任何症状。乳糜泻的诊断与治疗较为简单，建立诊断仅需进行特异性血清抗体筛查及内镜十二指肠活检，而目前乳糜泻唯一的治疗手段是终生无麸质饮食(GFD)。但是由于对疾病认识不足，大多数临床医生仍不能识别乳糜泻的高风险人群，导致乳糜泻的早期漏诊率较高，患者发展出严重并发症的情况多见。本研究通过分析我院收治的13例乳糜泻患者资料，以期提高临床医师对该疾病的认识，减少漏诊与误诊。

对象与方法

1.对象：纳入2004年1月～2017年12月于我院住院并最终确诊为乳糜泻的患者13例。乳糜泻的诊断标准参照2013年美国胃肠病学会发布的临床指南的诊断标准[3]，需同时符合以下几项：(1)接受检查时常规饮食中存在麸质摄入；(2)乳糜泻血清特异性抗体阳性，包括抗组织转谷酰胺酶抗体(tTG-Ab)、抗肌内膜抗体(EMA)、抗脱酰胺基麦醇溶蛋白多肽抗体(DGP-Ab)或抗麦胶蛋白抗体(AGA)；(3)十二指肠多部位黏膜活检可见绒毛萎缩及皱襞消失、上皮内淋巴细胞数量增加。应用改良Marsh分级方法对黏膜病变分级，见表1。本研究经我院伦理委员会审核批准。

表1 改良Marsh分级

2.方法：通过我院出入院登记系统调取纳入患者的资料，详细记录患者的人口学特征、临床表现、体重下降程度、血常规、肝功能、乳糜泻血清特异性抗体、内镜下表现和病理特点、治疗方案及预后。

结 果

1.基本资料：13例患者中，男10例，女3例，平均发病年龄(43.9±18.0)岁，其中发病年龄>50岁者4例，占30.7%。诊断时平均年龄(50.5±14.2)岁，其中诊断时年龄>50岁者7例，占53.8%。13例均为汉族，均无乳糜泻家族史。

2.临床资料：13例患者均以慢性腹泻起病，腹泻频率为每日(10±4)次，腹泻量为(1 428±731)ml/d。10例(76.0%)患者表现为水样便，2例(15.4%)为糊状便，5例(38.5%)大便中含有食物残渣，3例(23.1%)可见明显油滴。大便苏丹Ⅲ染色阳性者5例(38.5%)。所有患者均无黏液脓血便，但5例(38.5%)患者曾出现大便潜血阳性。接受D木糖试验的11例患者结果均为阳性。伴随的消化系统症状包括腹痛1例，腹胀7例，纳差8例。所有患者均伴体重下降，起病后体重平均下降(13.7±7.4)kg，入院时13例患者平均BMI为(18.61±3.49)kg/m2。最常见的消化系统外表现为甲状腺功能减低(简称甲减，5例)，此外有1例患者同时患有关节炎和选择性免疫球蛋白A(IgA)缺乏。见表2。

表2 13例乳糜泻患者临床表现

3.营养状况：13例患者的平均血红蛋白水平为(99±14)g/L，血红蛋白<110 g/L者9例(69.2%)。9例患者曾行铁四项检查，其中8例血清铁低于正常值下限，1例铁蛋白低于正常值下限。3例患者行血25羟维生素D3[25(OH)D3]检查，结果均提示严重缺乏。见表3。

表3 13例乳糜泻患者营养状况

4.诊断信息：13例患者均至少有1项乳糜泻特异性血清抗体阳性，其中IgA-EMA阳性者8例，IgG-EMA阳性者5例，IgA-AGA阳性者11例，IgG-AGA阳性者9例，同时满足EMA及AGA阳性的患者共9例。13例患者均未查tTG-Ab。13例患者均接受内镜检查，内镜下可见小肠黏膜粗糙不平、呈粗颗粒样改变(5例，38.5%)，伴黏膜充血水肿(2例，15.4%)，有片状糜烂或浅溃疡(2例，15.4%)，绒毛样结构消失或绒毛变短(4例，30.8%),仅有1例(7.7%)内镜下检查未见明显异常。小肠黏膜活检病理可见十二指肠黏膜呈慢性炎症性改变，绒毛缩短或萎缩(13例，100%)，固有层较多浆细胞及淋巴细胞浸润(10例，77.0%)。对患者进行改良Marsh分级，10例符合Marsh 3级，1例符合Marsh 2级，2例信息不全。其中1例患者十二指肠病理检查结果提示十二指肠绒毛结构消失，十二指肠及胃窦伴大量淋巴细胞浸润，结合免疫组化CD3(+)、CD20(+)、CD38(+)、CD79α(++)、Ki-67指数约20%，诊断为黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。见表4。

表4 13例乳糜泻患者的血清抗体及十二指肠病理学特点

5.治疗与随访：开始GFD后，大部分患者(11例，84.6%)腹泻症状迅速缓解，大便转为成形软便；1例症状未改善者为MALT淋巴瘤患者；另1例患者在开始GFD后，腹泻量仍达到每日1 500 ml，并存在难以纠正的电解质紊乱、血细胞三系减少及凝血功能异常，考虑淋巴增殖性疾病可能。患者随即复查胃镜，并于十二指肠取多点活检，十二指肠病理检查结果可见黏膜内大量T淋巴细胞及散在B淋巴细胞浸润，CD3(+++)，CD20(++)，CD138(散在+)，T细胞受体基因重排阳性，结合患者长达5年的乳糜泻症状及抗体阳性，诊断为继发性肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)。

讨 论

乳糜泻在西方国家的患病率约为1%，但我国报道的病例数量较少[4]。腹泻是乳糜泻的典型症状之一，易感人群摄入麸质后引起的免疫反应导致小肠吸收功能不良并引起渗透性腹泻。从本研究的13例患者中可以看到，乳糜泻相关腹泻主要表现为水样泻、脂肪泻，腹泻量较大。由于对乳糜泻认识缺乏及诊断条件有限，腹泻常转为难以控制的慢性腹泻。因此多数患者出现明显体重下降，并伴有贫血、铁及维生素D缺乏等营养不良。

乳糜泻的诊断相对简单，对于疑诊患者一般仅需进行特异性血清抗体检测及内镜下十二指肠黏膜活检[3,5]。目前指南所推荐的筛查抗体首选为tTG-Ab，其敏感性及特异度均可达90%～95%[6]。但遗憾的是，由于条件所限，我院患者均未进行此项检查，而是行EMA及AGA检测。AGA是较早用于乳糜泻诊断的特异性抗体，一项Meta分析结果显示，其敏感性为60.9%～96.0%，特异度为79.4%～93.8%，各研究中也存在较大异质性，因此目前已经不再为指南所推荐[7]。EMA检测的敏感性(95%)及特异度(99%)均较高，但费用较贵[8]。虽然两种抗体均具有诊断能力，但已不是目前所推荐的一线方法，提示我国对于乳糜泻的诊断手段需要提高。

十二指肠黏膜活体组织检查目前仍然是诊断乳糜泻的金标准。乳糜泻特征性改变包括绒毛萎缩、隐窝增生及上皮内淋巴细胞增多[3,5]。本研究中纳入的患者均有以上病理特征，其中10例符合Marsh 3级标准。但是在统计信息时，我们发现对于活检组织的病理描述还存在不规范之处。首先，由于乳糜泻导致的病变可能存在点片状分布，指南推荐在十二指肠进行多部位活检，包括球部至少2块，远端至少4块[9]。其次，由于Marsh分级不能够量化描述病理改变，因此部分指南推荐病理报告中应包含标本数量、制片时的切割方向及绒毛高度与隐窝深度的比值(正常为3∶1)。此外，值得注意的是，很多其他疾病可能导致小肠绒毛萎缩，如普通变异型免疫缺陷病(CVID)、选择性IgA缺乏症等免疫缺陷病，自身免疫性肠病、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等自身免疫性疾病及感染性疾病等，需结合患者其他信息进行综合分析。

乳糜泻是一种全身性疾病，因此在建立诊断的同时应该注意完善全身情况的评估。评估内容应包括自身免疫性疾病的筛查，如自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性肝炎等，以及是否存在铁、维生素D和维生素B12的缺乏。骨密度降低也是乳糜泻较常见的消化系统外表现之一，因此建议在评估及随访中加入骨密度检查。开始GFD治疗后的重复内镜检查是评估患者肠道愈合情况的重要途径，一般建议在开始GFD 6个月～2年时重复内镜检查及十二指肠活检。但是患者的愈合速度往往存在较大差别，且首诊时年龄越大，肠道愈合越慢，出现治疗无反应性乳糜泻(NSCD)的可能性也更高。

近年来，乳糜泻的死亡率呈升高趋势，其中最常见的死因是肠道非霍奇金淋巴瘤及小肠癌[10]。难治性乳糜泻(RCD)则是导致乳糜泻预后不良的重要原因。RCD定义为12个月以上严格GFD后症状持续存在或出现反复，患者有吸收不良表现和小肠绒毛萎缩，并排除淋巴瘤(表5)[3]。根据肠道活检分离的T淋巴细胞种类，RCD可分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型RCD的肠黏膜中浸润的淋巴细胞为多克隆型T细胞，而Ⅱ型为单克隆型。Ⅱ型RCD患者中有50%将在诊断后4～6年内发展为EATL。Ⅰ型RCD患者的5年生存率为93%，Ⅱ型RCD仅为44%[11]。而EATL的2年生存率仅为15%～20%[12]。RCD非常少见，仅影响1%～2%的患者，但是50岁以上才得到诊断的乳糜泻患者对于GFD的反应均不佳，RCD或NSCD的发病率较高，因此指南推荐对于所有首诊时年龄>50岁的患者进行Ⅱ型RCD的筛查。我院收治的患者得到诊断时的平均年龄达50.5岁，且病程较长，以上均为RCD及乳糜泻相关淋巴增殖性疾病的高危因素。在临床表现方面，RCD患者由于小肠吸收不良及肿瘤高代谢状态导致常出现更加严重的营养不良，因此对于体重明显下降的患者也需着重筛查[13]。

表5 RCD的诊断标准

RCD的诊断较为复杂，除需常规进行的TCR分型外，还需要用小肠黏膜样品进行流式细胞学检测，若异常的上皮内T淋巴细胞的比例>20%，则可以认为是Ⅱ型RCD，若<20%则为Ⅰ型RCD。对于无法进行流式细胞学检测的医学中心，则应选择针对CD3及CD8的免疫组化染色作为初步筛查[14]。异常的T淋巴细胞群的定义是在细胞质中表达CD3，但是细胞表面缺乏CD3、CD4、CD8、TCR等T淋巴细胞标记的细胞[15]。糖皮质激素及免疫抑制剂可以用于Ⅰ型RCD的治疗，但是对于Ⅱ型RCD，除了更加严格的GFD和营养支持，目前仍无较好的治疗措施[16]，并且目前也未找到可以预防乳糜泻向Ⅱ型RCD发展的方法。正在研究中的治疗方法包括克拉屈滨治疗[17]、自体干细胞移植及白细胞介素(IL)-15的封闭抗体[18]。

我院收治的患者多因严重的慢性腹泻入院，但是需要注意的是，更多的乳糜泻患者可能表现为较轻的胃肠道不适、营养缺乏及消化道外症状，甚至很多患者无任何不适表现。乳糜泻的早期诊断可以减少麸质对于肠道及全身长期持续性损害，从而为患者带来更好的预后。我国既往报道的乳糜泻发病率较低，但越来越多的研究发现，乳糜泻在我国可能并非罕见病[19]，因此我们需要提高对于乳糜泻的认识，增加相关的筛查，规范诊疗过程，并且推广廉价易得的GFD。