慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺血栓栓塞症12例临床分析

李晓晨 刘先胜

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的慢性呼吸系统疾病，在我国40岁以上人群中的患病率高达14%。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是COPD患者死亡的重要原因，对患者的疾病进程、活动耐力、生活质量及社会经济负担均产生严重负面影响。急性肺血栓栓塞症(PTE)是常见的三大致死性心血管疾病之一[1]。COPD患者处于高凝状态、因慢性缺氧致血管内皮损伤且合并细小动脉原位血栓，是PTE的独立危险因素。AECOPD患者PTE的发病率和病死率显著增高。我们通过分析12例AECOPD合并PTE患者的临床资料，旨在探讨其临床特征和诊治策略。

对象与方法

1.对象：2015年1月～2018年8月于我科住院且确诊为AECOPD合并PTE的患者12例。根据2018年《中国肺血栓栓塞症诊治与预防指南》，PTE的诊断标准如下：在临床表现和初步检查提示PTE的情况下，完善以下4项PTE确诊检查，其中1项阳性即可明确诊断：CT肺动脉造影(CTPA)、核素肺通气/灌注显像、磁共振肺动脉造影、肺动脉造影。AECOPD的诊断标准参照2017年《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识》：既往确诊COPD患者，主要症状[基线呼吸困难、咳嗽和(或)咳痰情况]的突然变化超过日常变异范围。

2.方法：收集所有患者的性别、年龄、实验室检查结果及治疗方案等资料。

结 果

1.12例患者的病史、症状及体格检查结果：12例患者中4例患者入院前1个月内曾应用全身糖皮质激素，8例用药史不详。11例患者以咳嗽、咳痰和气促为主要临床表现，2例患者表现为胸痛。体格检查以肺部湿啰音为主(6例)，2例患者伴双下肢水肿，1例患者为单侧下肢水肿，且左右下肢周径差>3 cm。7例(58.3%)患者伴随合并症，其中以深静脉血栓形成(DVT)和高血压为主。12例患者的Wells评分为4.5(3.4,6.8)分，简化Wells评分为2.0(1.3,2.8)分，Wells评分>4分及简化Wells评分≥2分的患者均为9例(75%)。

2.12例患者的临床资料：12例患者中，男11例，女1例，平均年龄(64.1±10.5)岁。单核细胞计数与大血小板计数比值(MLPR)>1.654%的患者10例(83.3%)。11例患者完善D-二聚体检查，其中9例患者D-二聚体>0.5 μg/ml，8例患者D-二聚体>1.0 μg/ml。12例患者的高敏C反应蛋白(hs-CRP)为(78.62±59.77)mg/L；降钙素原(PCT)为(0.16±0.06)ng/ml；红细胞沉降率为(34.64±22.15)mm/h。心电图检查结果提示右心室功能不全(3例，25.0%)、心脏超声检查结果提示右心室功能不全(3例，25.0%)和肺动脉/升主动脉直径>1(3例，25.0%)的患者比例均不高。12例患者均完善CTPA检查确诊PTE，栓塞部位以左下肺动脉为主(75.0%)，累积双肺的PTE为6例(50.0%)，二级及以上肺动脉栓塞患者7例(58.3%)。11例患者进行求因相关检查，包括原发(抗凝血酶、纤溶酶原缺乏、凝血酶原基因变异蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗体综合征)及继发病因(肿瘤、风湿结缔组织疾病等)，其中完成肿瘤标志物检查者11例，完成风湿全套(包含抗核抗体、抗Ro-52抗体、抗双链DNA抗体、抗nRNP抗体、抗Sm抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点B蛋白抗体、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体)及抗中性粒细胞胞浆抗体检查者3例，完成抗磷脂抗体综合征相关检查者2例，完成抗凝蛋白检查者1例，结果均为阴性。见表1。

表1 12例患者的临床资料

3.治疗方案：12例患者均进行了抗凝治疗，采用皮下注射依诺肝素40 mg每12 h 1次，3～11天后改为华法林/新型抗凝药物(达比加群酯、利伐沙班)，华法林剂量根据国际标准化比值(INR)调整。12例患者住院期间均未出现出血事件及PLT计数下降等不良反应。

讨 论

肺栓塞是外源性栓子堵塞肺动脉引起肺循环障碍的临床综合征，其中PTE是最常见的类型。美国每年约5～20万人死于PTE，占全部疾病死亡原因的第3位。AECOPD患者PTE的发病率和病死率明显增高。诱因不明的AECOPD患者更易发生PTE[2]。一项纳入880例患者的Meta分析结果显示，诱因不明的AECOPD患者中PTE发病率为16.1%[3]，住院患者罹患PTE的比例高达29.1%[4]。同时，PTE合并COPD患者的预后更差，30天全因死亡率明显增加[5]。

我科近3年诊断AECOPD患者1 066例，疑诊合并PTE患者135例，18例完善CTPA检查，16例确诊PTE，其中2例患者存在其他病因(分别为蛋白S缺乏症和骨折，未纳入病例分析)，14例考虑AECOPD相关PTE(2例为治疗后复诊者，未纳入病例分析)，仅2例CTPA提示无PTE。我科AECOPD合并PTE的诊断率明显低于既往文献报道[3]，与CTPA等确诊检查的完成率较低相关。

由于COPD和PTE的主要临床症状存在重叠，且临床标志物特异性低，AECOPD患者诊断PTE面临巨大挑战。目前PTE的诊断主要基于疑诊、确诊、求因、危险分层的策略。2018年《中国肺血栓栓塞症诊治与预防指南》推荐基于临床经验或应用临床可能性评分(简化Wells评分和修订版Geneva评分)对急性PTE患者进行疑诊。对于诱因不明的AECOPD患者，出现胸闷、急性右心衰、双下肢不对称性水肿、与COPD严重程度不匹配的呼吸困难[2-3]及存在肥胖、使用全身糖皮质激素[6]等高危因素时，应考虑PTE可能。尤其是在积极平喘、抗炎、抗感染等治疗过程中，患者出现难以纠正的缺氧时，应积极排查PTE。既往研究结果显示，Wells评分和简化Wells评分诊断PTE的有效率及失败率相当[7]，与本研究结果一致。

临床疑诊患者推荐采用临床评估联合D-二聚体检测进一步筛查。在COPD患者中，临床评估低度可能(Wells评分≤4分)结合D-二聚体阴性可基本排除PTE[8]。采用年龄校正截断值(50岁以上患者为年龄×0.05 μg/ml)较固定截断值(0.5 μg/ml)的特异性更高，而漏诊风险未增加[9]。值得注意的是，COPD稳定期患者D-二聚体水平明显高于健康对照者，而明显低于AECOPD患者(P<0.001)。国内的统计学资料显示，AECOPD住院患者的D-二聚体>1.245 μg/ml、肺动脉与升主动脉直径比值>0.903或肺动脉直径>33.845 mm时，需行CTPA检查排查PTE[10]。国外研究认为AECOPD患者D-二聚体的截断值应调整至0.95 μg/ml，诊断PTE的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.752±0.040(95%CI0.672～0.831)，敏感度为70%，特异度为71%[11]。本研究中2例患者D-二聚体阴性，遗憾的是，这2例患者未进行复测，不能排除血标本及检测过程异常，且并未进一步排除获得性/先天性的纤溶缺陷可能。

此外，血嗜酸性粒细胞阳性蛋白被认为可鉴别AECOPD是否合并PTE[12]。血常规中MLPR>1.654%诊断AECOPD合并PTE具有较好的敏感性(100.0%，95%CI79.6%～100.0%)及特异性(85.7%，95%CI75.9%～92.6%)[13]，与本研究中12例AECOPD合并PTE患者的阳性率相符(83.3%)。

临床评估高度怀疑PTE或D-二聚体阳性患者建议行确诊检查(CTPA、核素肺通气/灌注显像、磁共振肺动脉造影、肺动脉造影)。CTPA因具有较高的敏感性和特异性，且无创、便捷，是目前确诊PTE的首选方法。值得注意的是，不同研究中PTE在AECOPD患者中的发病率相差近10倍(3.3%～29.1%)[4,14]，这可能与各项研究中AECOPD患者的CTPA检查率相关。然而，有资料显示COPD患者中CTPA检查阴性患者比例(14.9%，26/175)明显高于阳性患者比例(5.4%,4/74)，即COPD与CTPA诊断的PTE呈负相关[15]。因此，有些专家认为在尚无高质量的循证学证据前，不应扩大CTPA在AECOPD患者中的应用。2017年发表在《Lancet》上的一项前瞻性多中心队列研究结果显示，采用YEARS法(YEARS项目结合预先设计截断值的D-二聚体检查)对可疑急性PTE患者进行评估，较传统Wells法联合D-二聚体固定截断值(0.5 μg/ml)可安全排除PTE，且大大降低CTPA的检查率(分别是52%和66%)[16]。综上，CTPA在AECOPD患者中的启用不是简单的非题，而是基于医师的临床经验、患者的临床可能性评估，结合D-二聚体等疑诊相关检查后的个体化选择。

PTE的危险分层主要基于患者的血流动力学状态、心肌损伤标志物及右心室功能等指标综合评估。急性PTE一旦确诊，如无抗凝禁忌，推荐尽早启动抗凝治疗，标准疗程为3个月。对于血流动力学稳定的中低危AECOPD合并PTE患者，有研究者进行了低剂量尿激酶溶栓治疗的探索，结果显示较单纯抗凝组患者的安全性及有效性更高[17]。急性高危患者(出现休克或低血压)如无溶栓禁忌，推荐溶栓治疗。预防是降低PTE发病率的关键环节，此项工作任重而道远。AECOPD住院患者卧床>3天，如无明显出血风险，即可考虑药物预防的可能性。

PTE并非少见病，过去10余年我国PTE诊治工作取得重大进展，2018年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》的制定有力地促进我国PTE的诊断和防治规范化。但是，PTE发病隐匿、临床症状不典型、无特异性分子标志物、诊断流程复杂、CTPA检查未普及等，使我国临床医师仍然面临极大的挑战。临床可能性评估结合年龄校正截断值的D-二聚体检查可更好地预测急性PTE可能，并将CTPA检查率控制在合理范围。未来还需更多大样本多中心的随机对照研究指导AECOPD合并PTE患者的特异性诊断及治疗。目前因COPD是呼吸科常见疾病，AECOPD患者罹患PTE风险极高，临床医师应提高警惕，把握CTPA检查时机，及时介入预防干预。