散结通膈汤联合替吉奥治疗中晚期痰气互阻型食管癌的临床观察

王振祥，李志刚，王小伟，崔凤琴，王鹏辉

1.河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450008；2.河南中医药大学，河南 郑州 450046

食管癌是临床中常见的恶性肿瘤之一，死亡率在全球恶性肿瘤中排名第六位，5年生存率不到30%[1]，由于早期食管癌临床症状不明显或较轻，易与其他上消化道疾病相混淆，使得食管癌确诊时已经有超过50%的患者出现转移，失去了手术根治的机会。临床中内科保守治疗成为了食管癌治疗的重要方法。研究发现，中医药干预食管癌治疗后，不仅可以起到提高中、晚食管癌治疗效果，而且还有着减轻毒副作用、改善生活质量、减轻患者症状等作用[2]。河南中医药大学第三附属医院肿瘤科李志刚主任总结了自己十余年治疗食管癌临床经验，拟定了具有理气化痰、破瘀软坚、解毒散结的散结通膈汤用于痰气互阻型食管癌患者辅助治疗，并联合替吉奥口服化疗进行临床试验对比观察。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 诊断标准

按照中华中医药学会发布的《肿瘤中医诊疗指南》[3]，对食管癌进行诊断和中医辨证分型。

痰气互阻证中医辨证要点：食入不畅，吞咽不顺，时有嗳气不舒，胸膈痞闷，伴有隐痛，口干，舌质淡红，苔薄白，脉弦细。

1.1.2 分期标准

采用TNM国际分期（UICC/AJCC，2017）。

1.1.3 卡氏评分

按照周际昌主编的《新编抗肿瘤药物临床治疗手册》[4]Karnofsky身体状况评分标准。

1.2 纳入标准

①符合本试验中、西医诊断标准；②分期在Ⅲb～Ⅳ期食管鳞癌；③既往接受含铂类两药化疗方案4～6周期后需维持治疗的患者；④拒绝全身静脉化疗和手术放疗的60岁以上的一线治疗晚期患者；⑤Karnofsky评分≥60分；⑥具有可测量的靶病灶；⑦无化疗禁忌症；⑧入组前签署知情同意书。

1.3 排除标准

①精神或情志异常者；②对症处理后仍无法进食药物者；③对所涉及中药或化疗药物过敏者。

1.4 剔除标准

①依从性差、无法完成全部试验者；②出现严重不良反应者；③其他原因退出临床试验。

1.5 研究对象

选取2017年1月至2019年12月在河南中医药大学第三附属医院肿瘤科门诊及住院部就诊且符合纳入标准的70例食管癌病人，按照随机数字表法将患者随机分为治疗组和对照组，每组35例病人。所有患者均知情治疗方案并签署知情同意书。

1.6 试验方法

治疗组采用散结通膈汤加减联合替吉奥方案治疗：替吉奥：江苏恒瑞医药股份有限公司生产（国药准字H20100135），20 mg×12s/盒，每次口服60 mg，每日2次，连续服药14天后停药7天，21天为1周期。连续治疗4周期。

散结通膈汤：壁虎10 g，三七6 g，全瓜蒌30 g，法半夏10 g，陈皮10 g，茯苓15 g，急性子15 g，三棱10 g，莪术10 g，昆布10 g，海藻10 g，半枝莲15 g，丹参15 g，白花蛇舌草30 g，每日一剂，河南中医药大学第三附属医院煎药房代煎，每剂煎取两袋200 ml药液，早晚各服1袋。化疗开始持续服用至第4周期结束。

对照组采用口服单药替吉奥治疗，服用方法与治疗组相同，21天为1周期，连续治疗4周期。

1.7 观察指标

1.7.1 肿瘤近期客观疗效评价

根据治疗前后CT、MRI来测量瘤体大小而进行比较，按照2009年颁布的RECTST1.1实体瘤疗效评价标准对实体瘤的近期疗效进行评价：

①完全缓解（complete response，CR）：可见肿瘤病变完全消失，维持4周以上；②部分缓解（partial response，PR）：肿瘤病灶的最大直径缩小≥30%以上，无新病灶出现，维持4周以上；③稳定（stable disease，SD）：肿瘤病灶的最大直径缩小不足30%，或增大不超过20%，无新病灶出现，维持4周以上；④进展（progressive disease，PD）：肿瘤病灶的最大直径增大≥20%或出现新病灶。

客观有效率为：（CR+PR）/组内总人数×100%；疾病控制率为：（CR+PR+SD）/组内总人数×100%。

1.7.2 中医症候积分统计

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]进行中医症候积分统计，主要针对中医症状及体征有：吞咽困难、吞咽时胸骨后疼痛、呕吐黏液、神疲乏力、纳差。

1.7.3 体力状况Karnofsky评分

以Karnofsky体力状况评分标准进行观察，按0～100分标准判断，每周期治疗前后进行判定，各记录1次。

1.7.4 不良反应指标

参照抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO）对肝肾功能及血常规中部分指标进行评价：谷丙转氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）等。

1.7.5 观察时点

研究对象的症状、体征、KPS评分、实验室检查结果，均在每周期治疗前后记录1次，试验结束后统计并分析治疗前和4周期治疗结束后的数据。

1.8 统计学方法

数据录入使用Excel表格，数据分析采用SPSS 21.0软件。判断数据是否呈正态分布采用正态性检验，计量资料若呈正态分布用均数±标准差（±s）表示；正态分布的计量资料采用配对t检验，不符合正态分布的计量资料采用秩和检验，组间计数资料比较采用Pearson卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本情况

截止到试验结束，治疗组因骨髓抑制不能耐受脱落1例，对照组失访1例、骨髓抑制不能耐受脱落2例，其余病人顺利完成试验。治疗组34例，对照组32例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料情况Table 1 Comparison of general data before treatment in the two groups

2.2 两组患者4周期治疗前后KPS评分及中医症候积分

比较两组治疗后KPS评分及中医症候积分方面，治疗组均优于对照组（P均＜0.05），表明中药干预化疗后，有明显的改善不适症状，提高生活质量的作用，见表2。

表2 两组患者KPS评分、中医症候积分比较（分）Table 2 Comparison of KPS and TCM symptom score between the two groups

2.3 肝肾功能及血常规相关结果

治疗期间两组患者ALT、BUN、Scr方面均有所增加，但经内科保守治疗后在下周期化疗开始前均恢复正常值范围之内，且试验完全结束后复查两组患者此方面检测均正常或只有轻度异常。而WBC、Hb、PLT方面，中药干预化疗后，治疗组骨髓抑制风险等级方面明显优于对照组（P均＜0.05），表明散结通膈汤能够有效地减小化疗副作用、降低了骨髓抑制风险等级，见表3。

表3 两组患者不良反应指标比较Table 4 Comparison of clinical effect between the two groups

2.4 两组患者疗效对比

治疗组客观有效率（CR+PR）为26.47%，对照组为15.63%，两组客观有效率相比无统计学意义（P＞0.05）。疾病控制率（CR+PR+SD）方面，治疗组为73.53%，明显优于对照组的46.88%（P＜0.05），表明散结通膈汤介入治疗后，可协同替吉奥抑制肿瘤生长，见表4。

表4 两组疗效统计比较Table 4 Comparison of clinical effect between the two groups

3 讨论

食管癌在中医学中可归属“噎膈”范畴，早在《内经》中便对噎膈症状“饮食不下，膈咽不通，食则呕”等进行记载，随着西方医学传入中国后，食管癌病名在我国广为应用。中医药治疗食管癌相关研究也越来越多，如李志刚等[6]采用培正散结通膈汤联合TP方案治疗中晚期食管癌后，治疗组临床受益率88.9%明显高于对照组66.7%（P＜0.05），并且治疗组在恶心呕吐、骨髓抑制、神经感觉障碍、便秘等副作用明显优于对照组（P＜0.05），试验结果表明培正散结通膈汤联合TP方案治疗食管癌能够提高患者临床受益率、改善不适症状、减少不良反应。刘洁等[1]整理近5年食管癌中药治疗和中医证型相关文献，发现中药不仅能够提高食管癌治疗效果，而且能够改善患者生存质量、提高免疫力、延长寿命。

替吉奥是氟尿嘧啶衍生物的一种口服剂，具有用药方便、副作用小、依从性好的特点，它是替加氟（FT）、奥替拉西（Oxo）和吉美嘧啶（CDHP）三种药物的合成剂。在三者共同作用下，使人体取得与5-氟尿嘧啶静滴相类似的疗效。虽然此药研发初期主要是针对胃癌治疗，经过临床上验证，发现替吉奥对食管癌也有一定的效果，部分学者已把替吉奥用于老年食管鳞癌一线治疗[7]。朱学强等[8]采用三维适形放疗治疗晚期食管癌120例，发现研究组60例配合口服替吉奥的患者在疗效率、局部控制率生存率明显优于对照组（P＜0.05），且VAS评分和毒副作用发生率明显低于对照组（P＜0.05），试验表明替吉奥联合放疗治疗疗好，且患者毒副反应轻。

散结通膈汤是我科治疗食管癌的常用经验方，临床中随证加减，发现其在食管癌的治疗中有一定的疗效，值得进一步研究。方中壁虎、三七为当代名方虎七散，壁虎具有解毒散结、疗恶疮之功，入血分能攻散气血凝结；三七活血祛瘀，行气止痛，是为本方的君药；全瓜蒌、法半夏、三棱、莪术、昆布、海藻，燥湿化痰、软坚散结；陈皮、茯苓，理气健脾、化痰祛湿；急性子、半枝莲、白花蛇舌草，清热解毒、抗癌消痈，共为臣药；并佐以丹参，活血化瘀、养血安神。诸药共用，以达理气化痰、破瘀软坚、解毒散结的功效。

现代药理研究发现，壁虎中含有的肽类成分经过研究后证实其具有广谱的抗肿瘤作用[9]，其可能通过HepG2、DEN等诱导肿瘤细胞死亡[10，11]。三七是临床扶正抗癌的常用药物，研究发现其有广泛的抗癌作用[12，13]。如付煜荣等[14]通过 Ec-109 食管癌细胞培养，发现土三七能够破坏Ec-109的细胞结构，从而起到杀伤癌细胞的作用，时间越久、杀伤能力越强。而且三七总皂苷也具有促进红细胞生成，纠正癌性贫血的作用[15]。瓜蒌也是广谱的抗肿瘤中药，在食管、乳腺、肺、肝、消化道等多种恶性肿瘤治疗中应用广泛[16，17]，研究发现高浓度的瓜蒌皮总皂苷具有明显的抑制A549癌细胞生长的作用，同时也具有抗氧化、抑真菌的效果[18]。瓜蒌皮醚相极性成分和化合物（8-10）都具有抗肿瘤的活性[19]。半夏提取物中同样也发现了抑制肿瘤生长、诱导癌细胞死亡、调节抑癌基因、逆转耐药、增加化疗敏感性等多种作用[20]。三棱、莪术、昆布、海藻等破血逐瘀、软坚散结的药物，在中药抗肿瘤应用较多，经过现代研究发现它们同样也有抑制多种肿瘤生长的作用[21-24]。急性子、半枝莲、白花蛇舌草的抗肿瘤效果也受到认可，相关的研究也很多，药物相关有效成分也逐渐被挖掘出来[25]，如赖昌威提取了半枝莲和白花蛇舌草中的黄酮，发现该物质在体外有显著的抗肿瘤效果[26]。陈皮、茯苓、丹参同样也是肿瘤治疗中的常用药物，除药物本身能够扶正固本、提高机体抗邪能力，现代药理研究发现其包含的陈皮素[27]、茯苓酸[28]、茯苓多糖[29]、丹参酮[30]等物质，同样有着较强的抗肿瘤作用。三七、半枝莲、莪术、茯苓等药能够提高免疫、升高白细胞、抗细胞损伤的作用[31-34]。诸多的中药现代研究证明了本方所选诸药，均有一定程度的抑制肿瘤细胞生长、增强免疫、预防骨髓抑制等作用。

本研究发现，散结通膈汤联合替吉奥治疗4个疗程后，治疗组与对照组的客观有效率相比差异无统计学意义；而疾病控制率方面，治疗组则呈现一定优势（73.53%vs46.88%）。此外，在KPS评分、中医症候积分以及骨髓抑制风险等级等方面，治疗组均优于对照组，差异均具有统计学意义。试验结果表明，在控制肿瘤病灶方面，化疗药物具有杀伤肿瘤细胞、缩小肿瘤灶的优势，而散结通膈汤干预后的优势在于减小化疗副作用、降低骨髓抑制风险等级、抑制癌细胞的生长从而遏制病灶进展，而且治疗组增加中药应用后，并没有增加对患者的肝肾毒性。

本研究显示，散结通膈汤可能改善患者吞咽困难、吞咽疼痛、呕吐黏液、神疲乏力、纳差等不适症状，提高生存质量，联合替吉奥时能够更好他抑制肿瘤生长，改善替吉奥所引起的毒副作用。提示对于一线化疗后维持治疗和60岁以上老年的中晚期食管鳞癌患者，运用散结通膈汤联合替吉奥治疗，是一种值得选择的治疗方案。但鉴于本研究的随访时间较短、样本量较小、针对患者群局限等，今后有待展开更加全面、系统的大样本研究，来验证本次研究的结果。