虎七散联合化疗治疗中晚期痰瘀互结型食管癌的临床研究

马纯政，屈帅勇，李洪霖，刘亚南，吕默涵，徐伟玲，冯保荣，李吉磊，许彦超，邵帅，任娟，陈梦利，马希佳，郑玉玲

1.河南省中医院，河南 郑州 450002；2.河南中医药大学，河南 郑州 450000

食管癌是我国较常见的恶性肿瘤之一。依据中国肿瘤登记数据，2014年中国新发食管癌约25.8万例，居各部位癌症发病率第六位；因食管癌死亡约19.3万例，居各部位癌症死亡率第四位[1]。手术、放疗、化疗仍是食管癌最主要的治疗措施；对于中晚期食管癌，中医药通过辨证论治逐渐显示了其特有的作用。虎七散为第一批全国名老中医李修五教授的经验方，该方祛邪力强，可以增加食管癌的治疗效果[2]。笔者团队应用该方治疗痰瘀互结型食管癌取得了明显的疗效，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象与方案设计

选择2017年8月1日～2018年3月31日在河南省中医院肿瘤科、河南中医药大学第三附属医院肿瘤科及河南省肿瘤医院中西医结合科诊治的Ⅲ～Ⅳ期辨证为痰瘀互结型的食管鳞癌患者，共纳入病例86例。本研究为临床观察研究，采用多中心随机平行对照设计方法。将研究对象按照随机数字表法随机分为治疗组和对照组各43例。阳性对照，不设盲。

1.2 病例选择标准

1.2.1 西医诊断标准

所有受试患者经过明确病理诊断后确诊为食管鳞癌。TNM分期参考2017年国际抗癌联盟（AJCC）最新版食管癌TNM分期（第8版）标准。

1.2.2 中医诊断标准

参考2011年中国中医药出版社出版普通高等教育“十一五”国家级规划教材《中医肿瘤学》制定“痰瘀互结证”的诊断标准[3]。

主症：①吞咽困难，甚则饮水难下，食入即吐；②胸背疼痛；③舌质暗红，少津或有瘀斑瘀点；次症：①呕吐粘痰；②大便燥结；③小便黄赤；④肌肤甲错；⑤呕吐带血；诊断：具备主症2项，或者主症1项加次症3项。至少经2位副主任级别医师判定后，方可入组。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②均经病理确诊，不能手术、放疗或拒绝手术、放疗的Ⅲ-Ⅳ期鳞癌患者或治疗后复发且近3个月未行放化疗的鳞癌患者；③性别不限，年龄18～75岁；④预计生存时间＞3月者；⑤卡氏（karnofsky performance status，KPS）评分≥60分；⑥化疗前血常规和心、肝、肾功能正常；⑦至少具有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；⑧患者在知情同意的情况下，自愿签署知情同意书者。

1.4 排除标准

①妊娠及哺乳期妇女；②患有精神病，难以配合治疗者；③对药物过敏者；④有严重消化道、肝、肾、心脏和造血系统疾病者；⑤饮水难下，食入即吐者；⑥无明确病理诊断者；⑦既往含TP方案化疗无效者；⑧已参加其他临床研究者。

1.5 治疗方案

1.5.1 具体方案

TP方案：紫杉醇注射液（PXT，北京双鹭药业批号：H20066640），150 mg/m2ivgtt，d1；注射用顺铂（DDP，齐鲁制药批号：H37021357），75 mg/m2，ivgtt，d2。21天为1周期。

虎七散：壁虎150 g，三七粉50 g，郁金90 g，瓦楞子50 g，瓜蒌30 g，乳香30 g，将其混合均匀。每次4 g，每日两次，空腹温开水送服。（中药由河南省中医院中药房提供，将中药粉完全混合均匀后，中药密封袋封装，每袋4 g。需保证中药为同批次采购。）

治疗组采用加味虎七散联合TP方案化疗；对照组采用TP方案化疗。

疗程：所有病例需完成化疗方案≥3个周期；虎七散在化疗期间一直服用，若需停药则不超过3天。若治疗过程中病情明显快速进展则终止研究及中西医治疗。

1.5.2 合并用药

在研究期间根据需要可伴随使用的药物及使用情况如下：化疗方案引起的不良反应，如恶心呕吐、骨髓抑制反应、肝肾毒性等，可对症治疗。所有同时使用的药物均应在CRF表上记录，并予以说明。

研究期间不可使用其它抗肿瘤治疗，如放疗、靶向药物及其他具有抗肿瘤作用的中成药等。

1.6 观察指标

1.6.1 主要观察指标及评定标准

①无进展生存期（progression-free survival，PFS）

评定标准：疾病进展（Progressive disease，PD）：病灶最长径之和与基线状态比较增加20%，或出现一个或多个新病灶。参照“RECIST疗效评价标准（2000年）”[4]。

评定方法：以CT扫描作为病灶基线评估和后续测量的标准，对瘤体进行客观评价。

首次治疗前观察。治疗期间每2周期观察一次。随访期内每2月观察一次。随访截止日期为2019年2月1日。

②疾病控制率（disease control rate，DCR）：疾病控制率为（CR+PR+SD/CR+PR+SD+PD）×100%。

评定标准：参照“RECIST疗效评价标准（2000年）”[4]。

评定方法：以CT扫描作为病灶基线评估和后续测量的标准，对瘤体进行客观评价。

首次治疗前观察，治疗期间每2周期观察1次并进行评估。

③临床症状

观察中医治疗对患者临床症状，如吞咽困难，胸背疼痛，饮水难下，食入即吐，大便燥结，小便黄赤，形体消瘦，肌肤甲错，舌质暗红，少津或有瘀斑瘀点等症状的改善情况。

评定指标：统计症状积分参照《中药新药临床研究指导原则》中的吞咽、胸痛、呕吐、舌质暗红、少津或有瘀斑瘀点等中医症状的相关评分计算评分[5]。

评价方法：治疗前后症状总积分情况比较。每周期治疗前及治疗后均观察、记录。

1.6.2 次要观察指标

KPS评分、消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害以及神经毒性等。

1.7 统计分析

采用SPSS21.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布用均值、标准差（±s）表示，不符合正态分布用四分位数P50（P25，P75）描述。对样本资料进行正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布者采用t检验分析，对于偏态资料或未知分布类型的资料可用非参数检验；对无进展生存期进行生存分析，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验。统计结果以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般基线资料

治疗组中男性31人，女性12人，病理分期为Ⅲ期的共7人，Ⅳ期36人，平均年龄为60.49±6.31岁，既往经过化疗19人，未经过化疗24人；对照组中男性33人，女性10人，Ⅲ期9人，Ⅳ期34人，平均年龄为63.14±6.77岁，既往经过化疗22人，未经过化疗21人。经统计学分析，两组研究患者在性别、年龄、化疗史等基线资料比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），两组具有可比性。无脱落病例。

2.2 无进展生存期（PFS）

用Kaplan-Meier法绘制两组病例的PFS曲线，如图1所示，在大部分时间点治疗组的累积函数要高于对照组，治疗组中位PFS为6.8（4.464～9.136）月，对照组中位PFS为4.8（2.469～7.131）月。治疗组中位PFS高于对照组，用Log-rank检验对两组PFS进行比较，χ2＝2.137，P=0.144，表明两组生存曲线差异无统计学意义。

2.3 疾病控制率（DCR）

通过卡方检验对两组患者DCR进行分析。如表1所示，治疗组DCR为81.4%，高于对照组60.5%，表明治疗组DCR明显高于对照组，且两组DCR差异有统计学意义（P=0.033）。

2.4 临床症状积分

治疗前两组以下主要证候积分，经统计学检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组和对照组治疗后吞咽困难、呕吐痰涎和呕吐带血中医证候积分均较治疗前下降明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后两组中医证候积分差值比较，治疗组治疗后的各项中医证候积分较对照组下降得更多，且差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

图1 两组患者的无进展生存期比较Figure 1 Comparison of progression-free survival in the two groups

表1 两组患者疾病控制率的比较Table 1 Comparison of disease control rate in the two groups

治疗组症状总积分治疗后与治疗前相比下降明显，差异具有统计学意义（P＜0.01）；对照组症状总积分治疗后与治疗前相比下降，差异具有统计学意义（P＜0.01）。两组患者治疗后症状总积分比较，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 治疗前后两组患者各项症状积分比较（±s，分）Table 2 Comparison of symptom score before and after treatment between the two groups（±s，分）

表2 治疗前后两组患者各项症状积分比较（±s，分）Table 2 Comparison of symptom score before and after treatment between the two groups（±s，分）

注：与本组治疗前比较，①P＜0.05；治疗后两组差值比较，②P＜0.05。

项目吞咽困难胸背疼痛呕吐痰涎呕吐带血大便燥结肌肤甲错治疗前治疗后对照组0.76±0.327 0.74±0.613 0.71±0.514 0.68±0.329 0.68±0.315 0.81±0.662治疗组1.32±0.821 1.04±0.643 1.89±0.549 1.41±0.312 1.11±0.131 1.72±0.673对照组1.12±0.125 1.13±0.867 1.21±0.412 1.63±0.143 1.16±0.753 1.31±0.431治疗组0.42±0.512①②0.61±0.751②0.38±0.321①②0.33±0.112①②0.55±0.811②0.71±0.562②

表3 两组患者治疗前后症状总积分比较（±s，分）Table 3 Comparison of symptom scores before and after treatment between the two groups（±s，分）

表3 两组患者治疗前后症状总积分比较（±s，分）Table 3 Comparison of symptom scores before and after treatment between the two groups（±s，分）

P项目治疗组对照组t/Z P治疗前9.81±1.55 9.47±1.66 1.011 0.315治疗后6.37±1.49 8.21±1.35 1.204＜0.01 t/Z-11.789-4.751＜0.01＜0.01----

2.5 KPS评分

治疗组治疗后较治疗前比较评分明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01）；对照组治疗后较治疗前比较评分升高不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后KPS评分比较，治疗组较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 两组患者治疗前后KPS评分比较（±s，分）Table 4 Comparison of KPS before and after treatment between the two groups（±s，分）

表4 两组患者治疗前后KPS评分比较（±s，分）Table 4 Comparison of KPS before and after treatment between the two groups（±s，分）

Z P项目治疗组对照组-4.773-1.614＜0.01 0.107 t P治疗前72.91±6.56 72.72±6.83 0.129 0.898治疗后80.56±8.70 74.91±11.18 2.617 0.011----

2.6 毒副反应

治疗组较对照组比较，血液系统毒性（WBC、PLT）、恶心呕吐、腹泻、脱发、神经毒性、肝肾功能损害等方面的差异不明显，且无统计学意义（P＞0.05），提示治疗组未能明显降低毒副反应的发生。

表5 两组患者各项毒副反应比较（例）Table 5 Comparison of side effects between the two groups（n）

3 讨论

中医认为，证型是疾病发生发展过程中某一个阶段的病理属性的总结。痰瘀互结型是食管癌的常见证型，尤其多见于术前及放化疗前的中晚期病人。司富春等[6]统计了1979年至2011年食管癌诊治的文献，统计得出食管癌证型13个，其中痰气交阻最常见，痰瘀互结、气虚阳微各占14.1%，气滞血瘀、脾虚气滞也较为多见。王瑞[7]通过回顾性研究120例食管癌患者病例资料，经统计分析后发现痰瘀互结证在食管癌患者放化疗前后中医证型分布占比分别位居第一和第二，均超过30%。孙桂芝[8]认为痰瘀互结证多见于食管癌后期，痰阻和血瘀病机贯穿始终，所以治疗上无论何种证型都要适当应用化痰消瘀药物。

虎七散是李修五治疗食管癌的经验方，由壁虎、三七等中药调配而成，临床疗效肯定。虎七散中壁虎为君，通络止痛、解毒散结；三七、郁金为臣，行气消瘀、解郁止痛；瓦楞子、瓜蒌、乳香共为佐使，化痰散结、散瘀止痛。全方共奏行气化瘀，消痰软坚，解毒止痛之功。李修五认为痰瘀气滞证虽然多见于食管癌早期，但是瘀血和顽痰等病理产物贯穿疾病的始终，故无论辨为何种证型，均可根据患者体质强弱配以适量虎七散。

本研究结果显示，在提高PFS（6.8个月vs4.8个月）方面治疗组与对照组差异无统计学意义，但是两者差值能够在一定程度上反应虎七散联合TP方案有提高患者PFS的趋势，可能在扩大样本量后会有统计学意义。在DCR（81.4%vs60.5%）方面两组差异明显，提示临床治疗中选择虎七散联合化疗能有较好的疗效。临床症状积分及KPS评分方面比较，治疗组与对照组的差异有统计学意义，治疗组能够明显改善患者临床症状，提升患者健康状态。

在改善症状方面，虎七散联合TP方案具有显著的优势，尤其在改善吞咽困难、呕吐带血以及呕吐痰涎等方面疗效突出；在缓解胸背疼痛等方面优势不明显；在治疗呕吐痰涎方面，对照组治疗后积分升高，提示化疗可使呕吐痰涎加重，而治疗组虽然治疗前后积分变化不大，但是两组治疗后差异明显，提示中药能够减少化疗引起的痰涎生成。

在改善化疗毒副反应方面，虎七散联合TP方案无显著优势。对照组出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少6例（Ⅲ度5例，Ⅳ度1例），Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应8例（Ⅲ度7例，Ⅳ度1例），Ⅲ度脱发2例。治疗组中出现Ⅲ度白细胞减少4例，Ⅲ度恶心呕吐3例，Ⅲ度脱发1例。两组对比，治疗组出现Ⅲ～Ⅳ度毒副作用的例数少于对照组。另外，治疗组与对照组出现的毒副反应项目相同，未出现其它不适反应，提示虎七散临床应用中有一定的安全性。

总之，虎七散联合TP方案在治疗痰瘀互结型Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者时，能够明显提高疾病控制率，减轻吞咽困难、胸背疼痛、呕吐带血或呕吐痰涎、大便燥结、肌肤甲错等症状，具有提高患者生存质量，延长患者无进展生存期和减少Ⅲ～Ⅳ度毒副反应的优势，可在临床中推广使用。