心衰竭的药物治疗进展

彭军　何国欢

[摘要]：心力衰竭（Heartfailure，HF）是一组复杂的临床综合征，可导致多种不良事件发生，甚至发生多种终末心血管疾病，如心肌梗死（myocardialinfarction，MI）、心脏瓣膜病以及其他各种心肌病等，因此，心力衰竭存在预后差、死亡率高的特点。目前，主要采用药物进行治疗，诸如常规药物、正性肌力药物、利尿剂和血管扩张剂、神经内分泌阻滞剂、新兴药物等，因此本文从发病机制出发，对上述药物的效果及作用机制进行了综述，同时对新兴药物进行了说明，为心力衰竭的治疗提供了更多的方向。

[关键词]：心力衰竭;药物治疗;正性肌力药物;利尿剂;血管扩张剂;神经内分泌阻滞剂

[中图分类号]R2541.6+1 [文献标识码]A [文章编号]2107-2306（2020）04-260-03

近年来，国内老年化问题进一步加剧，心力衰竭（Heartfailure，HF）作为一种好发于老年人的心血管疾病，其发病率也明显呈现出升高迹象[1～2]。当前存在一种比较矛盾的情况，即国内冠心病的诊疗技术不断完善，梗死后再灌注方案已在临床上得到广泛应用，如直接经皮冠状动脉介入手术（percutaneouscoronaryintervention，PCI）以及溶栓治疗术等，在一定程度提升了急性心肌梗死患者的早期存活率，但是HF患病率仍未得到有效控制。经研究，心室重塑在心力衰竭进展中发挥了重要作用。在初始的心肌损伤后，多种内源性的神经内分泌和细胞因子（去甲肾上腺素、血管紧张素II、醛固酮、内皮素及肿瘤坏死因子等）的激活，促进心肌重塑，加重心肌损伤，使得患者的心功能发生进一步恶化，而这些又能够导致神经内分泌及细胞因子的激活，从而形成恶性循环。因比，当代社会心力衰竭的治疗关键就是心肌重塑，临床研究发现，药物F预能够缓解心室重塑，有心脏增大的患者，在经过血管紧张素抑制剂和B阻滯剂的治疗后，心脏均有所缩小，临床症状得到缓解[3-4]。为了更好地推动和促进HF的治疗工作，本文重点分析常规药物、血管紧张素抑制剂和p阻滞剂等新兴药物治疗HF的效果，为心力衰竭新兴药物治疗进展作一综述。

1HF的發病机制

在发病机制上，临床认为：心室重构是导致心力衰竭发生发展的基本机制，其结构基础是心肌细胞和细胞外基质的改变。

心肌细胞的变化：细胞丧失（坏死、凋亡同时存在），导致心肌细胞数量减少及不良性肥大现象。人出生后，心肌细胞具有不可分裂、蛋白质合成速度较慢的特点，一旦心脏超负荷，新合成的蛋白可转换成一种新的蛋白，即胚胎型异构蛋白，如此，可加速蛋白合成，但其不能分裂，该种蛋白的特，点导致细胞不能进人正常的细胞周期。而这种现象是一种非自然的生长反应，是一种适应性心肌肥厚。由上述情况下产生的心肌细胞，极易凋亡，能够缩短其寿命，改变其细胞形态，降低心肌收缩功能，该种情况下可能会导致心室扩张，因而认为其可能参与心室扩张的形成。

细胞外基质的变化：胶原沉积、纤维化。心肌细胞未坏死，仅发生间质纤维化，称之为反应性纤维化;纤维组织取代坏死的心肌细胞，称为修补性纤维化。发生纤维化后，心肌细胞在舒张期的僵硬度会增加，诱发舒张性心衰;心肌电传导发生异常，冲动传导发生紊乱，可诱发心律失常，严重者可诱发猝死。

因此，心室重塑时，心肌细胞丧失、适应不良性肥大和间质纤维化均能够导致心肌功能低下。

2HF的药物治疗进展

2.1常规药物治疗

HF的药物治疗是通过对其病理生理学和新药开发的逐步了解而发展起来的。20世纪80年代以前，HF的治疗主要依靠卧床休息和液体限制，一般只给予HF患者洋地黄和利尿剂治疗，但临床效果不是十分显著，因此需要寻找更为科学有效的方案治疗。左心室（Leftventricle，LV）收缩力下降是HF的主要原因，临床尝试通过给予HF患者正性肌力药物来改善其左心室收缩性。然而，大多数肌力药物的临床试验由于效果不佳而过早停止[5]。从20世纪70年代中期开始，应用血管舒张剂，以减少后负荷，增加心脏效率，并且在1986发布了第一个关于此方面的大型随机对照研究，该项研究显示，血管舒张剂治疗虽改善了HF患者的死亡率，但它并不利于HF患者的长期生存[6-7]。因此强心、利尿、扩血管是心力衰竭的基本治疗方法。

2.1.1正性肌力药物及钙离子增敏剂

正性肌力药物，主要用于治疗心力衰竭，主要包括三类，分别是洋地黄类（代表药物为西地兰、地高辛等，主要作用于钠钾ATP酶，作用是负性频率、负性传导，但有正性肌力的作用）、B1受体激动剂（代表药有多巴胺、多巴酚丁胺）、磷酸二酯酶抑制剂（代表药有安力农、米力农），其中在心力衰竭的治中，以地高辛（洋地黄类）为代表。但近20年来，对地高辛进行了前瞻性、随机对照研究，结果证实其可改善症状，减少住院率，缩短住院时间，提高运动耐量，增加心搏出量，但其生存率无明显变化[8～10]。因此，在治疗的过程中，不主张早期应用地高辛，其主要适用于血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂等仍存在持续症状的心力衰竭，且需采用小剂量进行维持。另外，正性肌力药物只能在心衰急性加重期进行短时间运用，一旦长时间应用可能会增加心血管不良时间，不利于预后。因此在心力衰竭的治疗中，如病情发生急性加重，则可即时应用正性肌力药物，以缓解症状。

无论何种正性肌力药物在临床应用的过程中，均会造成钙离子内流增加，而左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂，可选择性收缩期钙离子增敏，且不会影响舒张功能，不会增加心肌耗氧量;还可开放血管平滑肌膜、线粒体膜上ATP敏感性钾离子通道，钾离子外流，形成超极化状态，还可通过钠钙交换机制促进细胞内钙离子外流，最终降低细胞内的钙离子浓度，松弛血管平滑肌，使得血管出现扩张，降低肺动脉压、肺毛细血管楔嵌压及总外周血管阻力，从而降低心脏负荷，增加每搏心输出量。有学者[11～13]对左西孟旦与多巴酚J胺治疗重度失代偿心力衰竭的疗效进行了对比研究，研究结果证实左西孟旦对心力衰竭患者具有较好的短期疗效及耐受性，且不良反应低，所以临床治疗过程中，可根据患者病情应用左西孟旦进行治疗。故而建议：心力衰竭患者在应用正性肌力药物时，配合左西孟旦进行治疗。

2.1.2利尿剂和血管扩张剂

利尿剂在心力衰竭的治疗中有着重要的作用，可减少血容量，减轻周围组织和内脏水肿、心脏负荷，进而缓解心力衰竭症状，且药效发挥时间更快，能够在短时间内改善患者的临床症状。但应用利尿剂需要严格控制药物剂量，如剂量过大，则可能导致血容量减少，电解质紊乱，增加不良反应发生风险。对于较为严重的心力衰竭患者，则利尿剂需联合应用其他强心药物，做到最佳的病情控制效果。如病情一旦控制，则需给予最小剂量长期维持，基本治愈后停药即可。因此，在进行治疗心力衰竭时，需尽早应用利尿剂，以便能够早期减少心脏负荷，进而达到改善患者临床症状的目的，但在应用的过程中，也需要注意用量，避免过量应用，造成脱水等状

促进血管扩张是另外一种形式上的减轻心脏负荷的方法，其可与利尿剂联合应用，以达到更加的效果。目前，血管扩张剂包括内源性激素类物质重组人B型利钠肽，有学者[14～17]对重组人B型利钠肽治疗失代偿心力衰竭的作用进行探讨，发现其可改善血流动力学、呼吸困难及全身临床症状等作用，但对于患者的死亡率和住院率无影响。因此在应用的过程中，如需玫善患者的血流動力学、呼吸困难及全身临床症状。则应用血管护张剂。

2.1.3神经内分泌阻滞剂

心力衰竭患者的神经一内分泌系统激活，早期代偿性增加心搏出量，促进血管收缩，维持血压，以保证患者的重要脏器能够得到有效灌注;而长期持续的兴奋，则能够增加心肌能量的消耗，加速心肌死亡，促进心脏、血管重构。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconvert.ingenzymeinhibitor，ACEI）可扩张血管，降低心脏负苛，调节神经内分泌异常。循证医学研究证明[18～20]，该类药物能够改善临床症状、减少病死率及住院率，对于不同程度的心力衰竭患者均有效。因此中华心血管病分会将其作为心力衰竭患者的必须用药。但对于部分患者，不能耐受ACEI类药物，则需要寻找一种替代治疗方法，这就是血管紧张素II受体拮抗剂（angiotensinreceptorblocker，ARB），其可直接阻滯血管紧张素I受体，但不能抑制缓激肽系统。因此在心力衰竭治疗中，推荐ARB作为不能耐受ACEI的慢性心力衰竭患者的替代治疗，或者心力衰竭患者接受常规治疗后，症状仍持续存在且LVEF<40-45%，除非存在禁忌症或不能耐受，可考虑加用ARB。但不建议同时联用ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂。

心力衰竭患者的醛固酮浓度升高，过多的醛固酮可加速心室重构、心肌纤维化，极易导致心律失常及猝死。因此对于该类患者需要利用药物降低醛固酮浓度，缓解心室重构。醛固酮受体拮抗剂中以依普立酮为代表，是一种选择性醛固酮拮抗剂，具有较好的耐受性，且不良反应少，这一结论已被很多学者[21-24]证实。另外心力衰竭患者的肾上腺素能系统参与了该疾病的发生与发展，并介导了心室重构，而B受体阻滞剂能够减轻儿茶酚胺对心肌的作用，改善舒张功能，进而控制心律失常，减缓或逆转其介导的心室重构，降低死亡率[25]。

从上述内容可以看出，强心、利尿、扩管等常规药物仅能改善患者的临床症状，而神经内分泌阻滞剂长期应用，可改善患者的长期预后。另外，随着人们对心力衰竭发病机制的研究，逐渐出现了一系列新兴的心力衰竭治疗药物。

3.2新兴药物治疗

3.2.1SGLT-2抑制剂和胰高血糖素样肽1激动剂

利拉鲁肽（Liraglutide）是一种胰高血糖素样肽1激动剂，一项大规模随机对照研究显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽组的全因死亡率和心血管死亡率下降。但对于利拉鲁肽的具体作用机制，仍需进行进一步探讨。基于美国食品和药物管理局（FoodandDrugAdministratio，FDA）在批准任何新型抗糖尿病药物上市前均要求提供关于心血管安全性的数据报告，因此未来也可能会开发具有额外心血管益处的新型抗糖尿病药物[26-27]。

3.2.2特定心肌病领域的新药

已有相关团队研发出了可对心肌肌球蛋白起作用的新药，目前正在测试其在特定疾病中的功效。美国MyoKardia公司的在研新药mavacamten（MYK-461）是一种心肌肌球蛋白三磷酸腺苷酶（adenosinetriphosphatase，ATP酶）抑制剂，具有降低心肌收缩的作用，该公司在2017年曾宣布该药物对有症状的梗阻性肥厚型心肌病（ObstructiveHypertrophicCardiomyopathy，oHCM）患者心功能改善率高达80%[28].PIONEER-HCM（NCTO2842242）是mavacamten的2期试验，在该试验中，有观察到接受mavacamten治疗的oHCM患者运动后峰值和静息LV流出道压力阶差均显著降低[29]。随着基因技术的不断发展，心脏基因治疗方法也逐渐兴起，其涉及通过转移特定外源基因产生具有疗效的蛋白质，被认为是一种重要的替代治疗方法。基因治疗的主要目标是B一肾上腺素能系统、血管生成、细胞保护和干细胞归巢等，其中Ca2+循环蛋白的研究是一个代表性的项目[30]。无论病因如何，目前已经证实在HF的实验模型中存在SERCA2a缺乏，且纠正SERCA2a缺乏可有效改善钙内流和心脏功能[31]。然而，最近也有临床表明，给予SERCA2a并不能改善HFrEF患者的临床病程。尽管这一结果令人失望，但基因治疗方案仍具潜力，需要进一步研究。如何将基因药物递送到靶细胞中是当前基因治疗的主要障碍之一。由于静脉注射对转导心肌没有显示出足够的效果，因此根据患者的状况，载体的类型和靶基因提出了冠状动脉内注射、心肌注射以及心包注射等多种方法。载体和递送方法的进一步发展对基因治疗的临床应用至关重要[32]。

由于当前尚无替代方法来再生或替换受损的心肌细胞，因此人们对干细胞疗法产生了极大的兴趣并寄予厚望。目前已经有大量的研究表明，干细胞在改善心肌功能和心室重构方面取得了一定进展，但各研究结果存在某些差异，结论尚不能统一[33-34]。值得欣慰的是，人多能干细胞（humanpluripotentstemcells，hPSCs）的出现已实现对胚胎干细胞的取代，hPSCs与胚胎干细胞具有相似的生物学特性，但其同时还具有可规避伦理问题和排斥风险的优势。

4小结

在过去30年里，基于整体医疗技术进一步完善，部分国家及地区范围内HF死亡率得到有效控制，然而，就目前而言，无论是我国还是西方国家，HF所导致是社会医疗负担持续增加的情况始终存在，因此需重视对HF流行病学特征展开长期监测，通过明确识别HF的危险因素，进而能够预防HF的出现。与此同时，多种新型药物的陆续问世在HF的治疗中也取得了一定进展，心力衰竭的治疗药物分为常规药物治疗和新兴药物治疗两个方面，其中前者包括正性肌力药物、利尿剂和血管扩张剂、神经内分泌阻滞剂等，均是针对患者发病机制起作用的药物;SGLT-2抑制剂和胰高血糖素样肽1激动剂、特定心肌病领域的新药等则是通过基因水平来改善心力衰竭患者的病情，但对于其作用机制尚未明确，仍需进行进一步的探讨。其中，HFrEF的药物治疗进展相对更大，而HFpEF尚存在较多不足，未来需进一步探究其发病机制。

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