炎症相关指标对局部晚期食管鳞癌预后的影响

姚彬 郑斯元 陈俊 庞林荣

食管癌作为消化道最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率都呈现缓慢的下降趋势。40%～60%患者在就诊时便失去手术机会［1］。全身炎症评分（SIS）是建立在血清白蛋白水平、淋巴细胞数、单核细胞数的综合指标，有研究将SIS用来评估肾透明细胞癌手术患者的预后，并得到阳性结果［2］。中性-淋巴细胞计数比（NLR）是中性粒细胞计数和淋巴细胞计数的比值，在包括肺癌、胃食管癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤中，较高NLR与不良预后存在相关性［3-4］。营养预后指数（PNI）是建立在血清白蛋白和淋巴细胞计数的临床指标，近年来在越来越多的肿瘤上得到验证［5-6］，提示与预后明显相关。本文探讨SIS、NLR、PNI在不可手术切除的局部晚期食管鳞癌患者预后中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年1月至2016年12月宁波市鄞州人民医院经胸外科评估后不能手术的局部晚期食管鳞癌患者，且在接受治疗前1周内有可评估的血常规资料，均接受同步放化疗联合尼妥珠单抗200mg，1次/周的靶向治疗，化疗方案为多西他赛 100～120mg d1+ 顺铂 30～40mg d1～3，1次 /3周，放疗方式均为逆向调强适形放疗（IMRT，照射1次/d，5d/周）。排除标准：（1）有其他肿瘤病史；（2）5年内接受过放化疗、靶向治疗或免疫治疗；（3）未完成全程治疗；（4）合并其他部位的感染；（5）有反流性食管炎病史；（6）肝脏、肾脏功能异常。

1.2 方法 收集患者在接受治疗前1周内血常规和生化检查。SIS计算方式［4］：血清白蛋白水平<40g/L且NLR<4.44，则SIS评分为2；血清白蛋白水平<40g/L，或NLR<4.44，则SIS评分为1；若血清白蛋白水平>40g/L且NLR>44.4，则SIS评分为0；PNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴细胞计数（109/L）。

1.3 统计学分析 采用IBM SPSS Statistics17.0统计软件进行分析。计量资料以（）表示，用t检验；计数资料以n（%）表示，用Fisher精确检验；采用ROC分析PNI、NLR的cut-off值；采用Kaplan-Meier和对数秩检验分析生存曲线。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 41例患者，其中男36例（86.66%），女5例（13.33%），中位年龄60（49～87）岁。肿瘤长度>5.5cm 20例（48.78%），≤5.5cm 21例（51.22%），上中下段肿瘤分别有11例（26.8%）、15例（36.6%）、15例（36.6%），其中IIIA期21例（51.2%），IIIB期20例（48.8%）（见表1）。

表1 41例患者临床特征［n（%）］

2.2 NLR、PNI与食管鳞癌临床特征的相关性 食管鳞癌不同N分期及TNM分期与NLR、PNI间存在一定的相关性（见表2）。通过ROC分析得出PNI的cutoff值为47.825，即低PNI 19例（46.34%），高PNI22例（53.66%）；NLR的cut-off值为2.935，低NLR 23（56.1%）例，高NLR 18例（43.9%）。SIS是建立在血清白蛋白水平、淋巴细胞数、单核细胞数的综合指标，评分0分 8例（19.51%），1分 20例（48.78%），2分13例（31.71%）。SIS与肿瘤长度、N分期、TNM分期差异有统计学意义（P<0.05），PNI与肿瘤长度差异有统计学意义，NLR与性别、N分期、TNM分期间差异有统计学意义（P<0.05）（见表3）。

表2 NLR、PNI与食管鳞癌不同分期比较（）

表2 NLR、PNI与食管鳞癌不同分期比较（）

项目 NLR PNI T 分期 T2 3.35±1.18 48.93±2.68 T3 3.06±2.16 48.24±4.11 P值 0.734 0.677 N分期 N1 2.03±0.84 50.46±4.10 N2 3.79±2.42 47.06±3.15 P值 0.006 0.006 TNM分期 IIIA 2.29±1.08 50.00±4.14 IIIB 3.87±2.38 46.51±3.07 P值 0.008 0.004

表3 SIS、PNI、NLR与食管鳞癌临床特征的单因素分析

2.3 SIS、NLR、PNI与预后的相关性 41例患者中位随访时间20个月，中位无疾病进展生存期（PFS）11.0个月，1年PFS率为73.2%；中位OS为20.0个月，1年OS率为80.5%，2年OS率为22%。高NLR、低PNI提示更长的PFS与OS（P<0.05）。低SIS也显示更优的PFS和OS（P<0.05），SIS值为1和2的生存曲线相互交织，与SIS值为0的生存曲线显著分离。见图1。

图1 Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

本资料结果显示，高SIS与更大的肿瘤长度、更强的淋巴结侵袭性、高TNM分期显著相关，且降低患者的PFS和OS；高NLR更多出现在女性、更强的淋巴结侵袭、高TNM分期患者中；低PNI与更大的肿瘤长度、高TNM分期显著相关。提示，SIS、NLR、PNI等指标能为不可手术的局部晚期食管鳞癌患者提供预后参考价值。

癌症相关炎症的特征包括炎症细胞的浸润和肿瘤组织中炎症介质的产生、组织重塑、组织修复和血管生成［7］，在一定程度上反映非肿瘤组织中的炎症状态［8］。此外，炎症在引起微环境变化的基础上还能引起全身炎症状态的改变，促进肿瘤的发展和转移［9］。因此，肿瘤微环境中复杂的炎性细胞/介质状态可体现在外环境中，能够通过监测相关的炎症指标，间接了解肿瘤本身的状态以及患者预后的差异。

近年来有较多研究发现炎症细胞及其相关指标与多种实体瘤的预后密切相关。近期有研究发现，NLR和PNI可以预测食管癌新辅助治疗的不良反应和预后［10］，且在食管癌手术患者中高NLR与病理完全反应呈负相关，与复发风险相关［11］。原发性肺癌术前高NLR状态作为完全切除术后生存率的独立预测因子，与肺癌的分期相关［12］，另外高NLR可能与晚期非小细胞肺癌一线铂类化疗疗效差相关，且PFS与OS较短［13］。

本资料结果显示，SIS与食管鳞癌患者的生存显著相关，是一个很好的预测工具。SIS预测生存价值的生物学原因可能是白蛋白、淋巴细胞和单核细胞的功能。血清白蛋白降低不仅是宿主营养不良的标志，也是全身炎症反应的一部分［14］，低血清白蛋白水平与复发性宫颈癌、结肠癌预后密切相关［15-16］。淋巴细胞通过诱导细胞毒性细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖和迁移，对抑制肿瘤生长发展的过程中起着关键作用。最近有研究［17］认为，淋巴-单核比和NLR可用于预测同步放化疗的晚期食管癌患者的生存率，另外，食管癌根治性切除术患者中LMR与肿瘤特异性生存率（CSS）相关，且低淋巴-单核比是非老年食管癌患者生存率低的一个重要和独立的预测因素［18］。

综上所述，在不可手术切除的局部晚期食管鳞癌患者中，SIS、NLR、PNI和淋巴结转移情况、TNM分期、生存期存在相关性，是较好的评估预后指标，可作为常规项目列入实验室检查中，为临床医师个体化诊疗方案提供指导。