2型糖尿病患者皮下脂肪面积与空腹C肽水平的相关性研究

刘思默　柯静　安雅欣　赵冬

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者空腹C肽水平与皮下脂肪面积变化的特点及相关性。 方法 纳入2017年10月～2019年11月首都医科大学附属北京潞河医院内分泌代谢与免疫性疾病中心住院的1461例2型糖尿病患者，根据皮下脂肪面积将其分为三组，即T1组<173.5 cm2，173.5 cm2≤T2组<223.5 cm2，T3组≥223.5 cm2。T1组506例，T2组482例，T3组473例。比较三组间身高、体重、腰围、空腹C肽水平等各临床指标。采用相关分析分析空腹C肽水平与体脂及代谢指标的相关性，并运用多元回归模型分析空腹C肽水平的独立影响因素。 结果 三组性别、糖化血红蛋白、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平以及估算的肾小球滤过率指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与T2组比较，T3组患者的年龄偏小，差异有统计学意义（P < 0.05），而T1组和T2组年龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与T1组比较，T2组和T3组体重指数、腰围、内脏脂肪面积、舒张压、尿酸指标升高，且T3组高于T2组，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。三组间空腹C肽水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。相关性分析提示皮下脂肪面积与空腹C肽水平呈正相关（r = 0.35，P < 0.01），校正年龄和糖尿病病程后，二者仍呈正相关（r = 0.34，P < 0.01）。在多元线性回归分析中，校正年龄、性别、内脏脂肪面积、糖化血红蛋白等其他混杂因素后，皮下脂肪面积与空腹C肽水平仍呈独立正相关（B = 0.00，β = 0.16，P < 0.01）。 结论 在2型糖尿病患者中，随着皮下脂肪面积的增加，空腹C肽水平升高，二者呈独立正相关。

[关键词] 2型糖尿病;肥胖;皮下脂肪面积;空腹C肽水平

[中图分类号] R587          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（c）-0076-06

[Abstract] Objective To explore the characteristics and correlation between subcutaneous fat area and fasting C peptide level in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 1461 patients with type 2 diabetes mellitus who admitted to the Center for Endocrine Metabolism and Immune Diseases， Beijing Luhe Hospital， Capital Medical University from October 2017 to November 2019 were included. They were divided into three groups according to subcutaneous fat area， namely T1 group < 173.5 cm2， 173.5 cm2 ≤T2 group < 223.5 cm2， and T3 group ≥ 223.5 cm2. There were 506 cases in T1 group， 482 cases in T2 group and 473 cases in T3 group. The clinical indicators of height， weight， waist circumference and fasting C peptide level and other related indices were compared among three groups. Correlation analysis was used to analyze the correlation between fasting C peptide level and body fat， metabolic index， and multiple regression model was used to analyze the independent influencing factors of fasting C peptide level. Results There were no statistically significant differences between three groups in the levels of gender， glycosylated hemoglobin， fasting blood glucose， total cholesterol， low density lipoprotein cholesterin and the indicator of estimated glomerular filtration rate （P > 0.05）. Compared with T2 group， the age of T3 group was younger， with statistically significant difference （P < 0.05）， while the age of T1 group and T2 group was not statistically significant difference （P > 0.05）. Compared with T1 group， the indicators of body mass index， waist circumference， visceral fat area， diastolic blood pressure and uric acid were increased in T2 group and T3 group， while T3 group was higher than T2 group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. Comparison of fasting C peptide levels between the three groups showed statistically significant differences （P < 0.05）. Correlation analysis showed that subcutaneous fat area were positively related with fasting C peptide level （r = 0.35， P < 0.01），and the two were still positively correlated after correction of age and diabetes course （r = 0.34， P < 0.01）. In multiple linear regression analysis， there was an independent positive correlation between subcutaneous fat area and fasting C-peptide level after correction for other confounding factors such as age， gender， visceral fat area， and glycosylated hemoglobin （B = 0.00， β = 0.16， P < 0.01）. Conclusion In patients with type 2 diabetes， fasting C peptide level increased with the increase of subcutaneous fat area， and the two show an independent positive correlation.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Obesity; Subcutaneous fat area; Fasting C peptide level

近年来糖尿病的发病率逐年增长，而肥胖目前被认为在2型糖尿病的发生发展中扮演着重要的角色，甚至可能是2型糖尿病的早期阶段[1]。近年来脂肪在代谢疾病中的作用也越来越引起人们的关注。基于脂肪的解剖学和生物学功能不同，脂肪组织被进一步分为内脏脂肪和皮下脂肪，目前的研究提示内脏脂肪与糖脂代谢紊乱及心血管风险增加相关[2]，推测可能的机制涉及内脏脂肪对局部组织的压迫、分泌脂肪因子参与体液调节等。而与内脏脂肪相对应的皮下脂肪较少受到关注，皮下脂肪组织可能通过分泌保护性脂肪因子从而在糖脂代谢过程中可能发挥着一定的保护效应[3]。本研究旨在探索2型糖尿病患者中空腹C肽水平与皮下脂肪面积变化的特点及相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年10月～2019年11月首都医科大学附属北京潞河医院（以下简称“我院”）内分泌代谢与免疫性疾病中心住院的2型糖尿病患者1461例，2型糖尿病诊断参照1999年世界卫生组织的诊断标准[4]，如下：①具有典型症状，空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L;②空腹血糖≥7.0 mmol/L，重复1次仍达到上述值者;③空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖耐量实验2 h≥11.1 mmol/L。排除标准：糖尿病急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒及高血糖高渗状态等、肝肾疾病病史、妊娠及哺乳期女性及其他内分泌疾病病史，近3个月有服用激素类药物病史。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。按照皮下脂肪水平三分位数间距将1461例2糖尿病患者分为3组，即T1组<173.5 cm2，173.5 cm2≤T2组 <223.5 cm2，T3组≥223.5 cm2。

1.2 方法

入组患者由经过培训的人员用统一测量工具测定身高、体重、腰围、收缩压、舒张压、皮下和内脏脂肪面积。具体测量方法如下：

1.2.1 具体测量方法  ①身高：受試者脱鞋后测量身高（精确至0.1 cm）;体重：受试者身穿轻薄内衣、脱鞋后保持直立测量体重（精确至0.1 kg）;体重指数（BMI）=体重/身高2（kg/m2）;②腰围：患者穿单衣双手下垂站立，两脚分开，与肩同宽，用皮尺测量髂嵴上缘和第12肋下缘连线的中点水平线。

1.2.2收缩压和舒张压具体测量方法  患者在安静环境下休息5～10 min，用水银血压计测2次血压，间隔1～2 min，然后取2次测量的平均值。

1.2.3皮下和内脏脂肪面积  采用双重生物电阻抗分析的方法测量内脏脂肪和皮下脂肪（内脏脂肪测量装置DUALSCAN HDS-2000，欧姆龙，日本）。

1.3 观察指标

采集被检者空腹血，样本离心后检测血糖、血脂、尿酸、空腹C肽、糖化血红蛋白（HbA1c）、血肌酐（Scr）、尿素氮。估算的肾小球滤过率（eGFR）采用CKD-EPI公式，Scr≤62 μmol/L的女性，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=144×（Scr/62）-0.329×0.993年龄，Scr>62 μmol/L的女性，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=144×（Scr/62）-1.209×0.993年龄，Scr≤80 μmol/L的男性，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/62）-0.411×0.993年龄，Scr>80 μmol/L的男性，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/62）-1.209×0.993年龄。HbA1c采用反向离子交换层析方法和HA-8180仪器（爱克莱，日本），C肽采用cobas601仪器（罗氏，瑞士），血糖、血脂、尿酸、Scr和尿素氮等生化指标采用贝克曼库尔特AU5800生化分析仪（贝克曼，美国）。

1.4 统计学方法

采用R软件（3.5.2版本，网址https：//www.r-project.org/）进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q）]表示，采用非参数检验。计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。相关分析采用Pearson相关分析方法，采用标准最小二乘法的多元线性回归分析空腹C肽水平的影响因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同皮下脂肪面积组间各指标比较

2.1.1 不同皮下脂肪面积组间患者的临床资料比较  三组性别、HbA1c、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平以及eGFR指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与T2组比较，T3组患者的年龄偏小，差异有统计学意义（P < 0.05），而T1组和T2组年龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与T1组比较，T2组和T3组BMI、腰围、内脏脂肪面积、舒张压、尿酸指标升高，且T3组高于T2组，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。见表1。

2.1.2 不同皮下脂肪面积的2型糖尿病患者的空腹C肽水平比较  在本研究中，空腹C肽水平的范围为0～5.76 ng/mL。与T1组（1.69±0.88）比较，T2组（2.18±0.98）和T3组（2.54±1.08）患者的空腹C肽水平逐渐升高，其中T3组升高最为明显，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。在矫正年龄和糖尿病病程后，T2组（2.17±0.04）和T3组（2.55±0.04）患者的空腹C肽水平高于T1组（1.68±0.04），且T3组高于T2组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。

2.2 空腹C肽水平与皮下脂肪面积的相关性分析

2.2.1 体脂及代谢参数与空腹C肽水平的相关性  相关性分析发现，2型糖尿病患者的空腹C肽水平与年龄、糖尿病病程、HbA1c及eGFR呈负相关（r < 0，P < 0.05），与BMI、腰围、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积、收缩压、舒张压、三酰甘油及尿酸呈正相关（r > 0，P < 0.01）。在校正年龄和糖尿病病程后，皮下脂肪面积仍与空腹C肽水平呈明显正相关（r = 0.34，P < 0.01）。见表2。

2.2.2 性别亚组中皮下脂肪面积与空腹C肽水平的相关性  在不同的性别中，进一步分析皮下脂肪面积与空腹C肽水平的相关性，结果显示，在男性中，皮下脂肪面积和空腹C肽水平呈明显正相关，差异有统计学意义（r = 0.38，P < 0.01）;在女性中，皮下脂肪面积和空腹C肽水平也呈明显正相关，差异有统计学意义（r = 0.33，P < 0.01）。见图1。

2.2.3 空腹C肽水平的多元线性回归分析  以空腹C肽水平为因变量进一步进行多元线性回归分析，结果显示，空腹C肽水平与年龄、性别、HbA1c、总胆固醇、eGFR呈独立负相关;空腹C肽水平与内脏脂肪面积、三酰甘油、LDL-C、尿酸呈独立正相关。在校正年龄、性别、内脏脂肪面积、HbA1c等其他混杂因素后，皮下脂肪面积与空腹C肽水平仍呈独立正相关（B = 0.00，β = 0.16，P < 0.01）。见表3。

3 讨论

近年来脂肪和代谢性疾病成为学界的研究热点。脂肪组织目前已被认为是体内的内分泌组织之一，脂肪细胞可通过自分泌、旁分泌和内分泌形式释放大量肽类激素和活性脂肪因子如瘦素、脂联素、抵抗素、白细胞介素等脂肪因子参与体内糖脂代谢及炎性反应。目前基于解剖学和生物学功能的不同，脂肪组织被进一步划分为皮下脂肪组织和内脏脂肪组织，其中内脏脂肪组织相关的研究更是受到大家的广泛关注。在肥胖患者中的研究发现，内脏脂肪组织和心血管代谢危险因素显著相关，尤其是在肥胖的女性中[5]。一项包括1347名参与者的横断面研究显示，内脏脂肪组织与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能具有明显的相关性，其中可能与脂联素水平偏低有關[6]。在2型糖尿病合并周围神经病变患者中的研究提示，内脏脂肪与基础代谢率呈明显正相关，相关性可达到0.332[7]。皮下脂肪相较于内脏脂肪组织，在解剖学分布、脂肪因子分泌及生物学功能等方面均有所区别[8]。有研究显示，在代谢综合征患者中，皮下脂肪组织功能处于失调状态;细胞生物学研究发现代谢综合征患者的皮下脂肪组织中巨噬细胞数量增加，而且结构有所区别[9]。此外，有研究显示，在肥胖患者中，皮下脂肪组织分泌脂联素受损，潜在机制可能涉及皮下脂肪组织对内质网应激更敏感，然后导致脂解增加和脂联素分泌减低[10]。以上这些研究均提示皮下脂肪组织与心血管疾病及代谢存在一定的联系。

C肽是与胰岛素同源的由31个氨基酸组成的小分子多肽，目前在临床上被广泛应用于评估胰岛β细胞的分泌功能[11]。此外，目前的研究证明循环C肽具有潜在的生物学活性。Luppi等[12]的研究发现，C肽可能以旁分泌方式作用于胰岛β细胞，通过抗氧化机制保护胰岛β细胞，抑制细胞凋亡，促进其存活。Cardellini等[13]对268例明确诊断为动脉粥样硬化的患者进行了长期随访，平均随访周期为56个月，结果发现循环C肽水平与心血管死亡率呈正相关。另有meta分析研究发现，C肽在改善糖尿病肾病及其他糖尿病微血管并发症等方面可能也有一定的作用[14-15]。此外，在1型糖尿病患者中的研究发现，C肽可能作用于成骨细胞，通过激活ERK1/2通路、调节胶原合成等促进骨形成，抑制骨量丢失[16]。在既往的研究中，C肽曾经作为一种辅助用药和胰岛素一起用于糖尿病的临床试验治疗[17-18]，虽然研究结果目前仍存在一定的争议，但C肽作为潜在的治疗靶点，其研究具有一定的理论意义和实际价值。上述研究均证实皮下脂肪组织和C肽在心血管和代谢等方面具有一定的作用，那么皮下脂肪面积与C肽是否存在一定的联系呢？本研究发现，随着皮下脂肪面积的增加，空腹C肽水平也逐渐升高。随后，本研究分析了多项体脂及代谢指标与空腹C肽水平的相关性，发现皮下脂肪面积与空腹C肽水平呈明显正相关，在矫正年龄、性别、病程等混杂因素后，这种相关性仍然存在，提示二者呈独立正相关。在性别亚组中，皮下脂肪面积和空腹C肽水平均呈正相关，提示性别并不影响皮下脂肪和空腹C肽水平相关性。

皮下脂肪组织可分泌多种脂肪因子，通过内分泌、旁分泌等方式发挥其生物学作用。有研究将皮下脂肪组织及内脏脂肪组织同时体外培养72 h后分别测定脂肪细胞血浆酶原激活物1（PAI-1）的mRNA表达及培养基中PAI-1的含量，结果发现，在肥胖患者中，内脏脂肪和皮下脂肪组织的PAI-1的合成与分泌均高于正常人，但以内脏脂肪组织的增加为主[19]。另由研究显示，成纤维细胞生长因可通过介导皮下脂肪组织的扩张，促进脂联素的分泌，增加M2型巨噬细胞极化，进而改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗状态[20-21]。虽然内脏脂肪组织和皮下脂肪组织与空腹C肽均呈现出相关性，但在校正内脏脂肪面积等因素后，2型糖尿病患者的皮下脂肪组织面积和空腹C肽水平仍呈独立正相关，这些结果提示内脏脂肪和皮下脂肪对C肽的影响可能是通过不同的机制实现的，但尚需进一步的研究明确。本研究在2型糖尿病患者中探讨了皮下脂肪面积与空腹C肽的相关性，但尚存在一些不足之处，比如本研究均为2型糖尿病患者，缺乏正常人群的数据支持，此外，由于降糖药物种类及组合多样，对脂肪面积的影响比较复杂，分析较困难，因此，有待前瞻性队列研究进一步证实。

综上所述，在2型糖尿病患者中，随着皮下脂肪面积的增加，空腹C肽水平升高，二者呈独立正相关。

[参考文献]

[1]  Chan M. Obesity and diabetes：the slow-motion disaster [J]. Milbank Q，2017，95（1）：11-14.

[2]  Smith U. Abdominal obesity：a marker of ectopic fat accumulation [J]. J Clin Invest，2015，125（5）：1790-1792.

[3]  Xu L，Ma X，Verma NK，et al. Ablation of PPARγ in subcutaneous fat exacerbates age-associated obesity and metabolic decline [J]. Aging cell，2018，17（2）：e12721.

[4]  Alberti KG，Zimmet PZ. Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1： diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation [J]. Diabet Med，1998，15（7）：539-553.

[5]  Elffers TW，de Mutsert R，Lamb HJ，et al. Body fat distribution，in particular visceral fat，is associated with cardiometabolic risk factors in obese women [J]. PLoS One，2017，12（9）：e0185403.

[6]  Moon HU，Ha KH，Han SJ，et al. The association of adiponectin and visceral fat with insulin resistance and β-cell dysfunction [J]. J Korean Med Sci，2019，34（1）：e7.

[7]  Sampath Kumar A，Arun Maiya G，Shastry BA，et al. Correlation between basal metabolic rate，visceral fat and insulin resistance among type 2 diabetes mellitus with peripheral neuropathy [J]. Diabetes Metab Syndr，2019，13（1）：344-348.

[8]  Wang YW，Zhang JL，Jiao JG，et al. Physiological and metabolic differences between visceral and subcutaneous adipose tissues in Nile tilapia （Oreochromis niloticus） [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2017，313（5）：R608-R619.

[9]  Jialal I，Devaraj S. Subcutaneous adipose tissue biology in metabolic syndrome [J]. Horm Mol Biol Clin Investig，2018， 33（1）：/j/hmbci. 2018.33.issue-1/hmbci-2017-0074/hmbci-2017-0074.xml.

[10]  Torre-Villalvazo I，Bunt AE，Alemán G，et al. Adiponectin synthesis and secretion by subcutaneous adipose tissue is impaired during obesity by endoplasmic reticulum stress [J]. J Cell Biochem，2018，119（7）：5970-5984.

[11]  Saisho Y. Postprandial C-peptide to glucose ratio as a marker of β cell function： implication for the management of type 2 diabetes [J]. Int J Mol Sci，2016，17（5）：744.

[12]  Luppi P，Drain P. C-peptide antioxidant adaptive pathways in β cells and diabetes [J]. J Intern Med，2017，281（1）：7-24.

[13]  Cardellini M，Farcomeni A，Ballanti M，et al. C-peptide：A predictor of cardiovascular mortality in subjects with established atherosclerotic disease [J]. Diab Vasc Dis Res，2017，14（5）：395-399.

[14]  Oliveira CM，Domingueti CP. The role of C-peptide in the attenuation of outcomes of diabetic kidney disease： a systematic review and meta-analysis [J]. J Bras Nefrol，2018，40（4）：375-387.

[15]  Wahren J. C-peptide and the pathophysiology of microvascular complications of diabetes [J]. J Intern Med，2017， 281（1）：3-6.

[16]  Pujia A，Gazzaruso C，Montalcini T. An update on the potential role of C-peptide in diabetes and osteoporosis [J]. Endocrine，2017，58（3）：408-412.

[17]  Pinger CW，Entwistle KE，Bell TM，et al. C-Peptide replacement therapy in type 1 diabetes： are we in the trough of disillusionment？ [J]. Mol Biosyst，2017，13（8）：1432-1437.

[18]  Wahren J，Larsson C. C-peptide：new findings and therapeutic possibilities [J]. Diabetes Res Clin Pract，2015， 107（3）：309-319.

[19]  He G，Pedersen SB，Bruun JM，et al. Differences in plasminogen activator inhibitor 1 in subcutaneous versus omental adipose tissue in non-obese and obese subjects [J]. Horm Metab Res，2003，35（3）：178-182.

[20]  Li H，Wu G，Fang Q，et al. Fibroblast growth factor 21 increases insulin sensitivity through specific expansion of subcutaneous fat [J]. Nat Commun，2018，9（1）：272.

[21] Cnop M，Landchild MJ，Vidal J，et al. The concurrent accumulation of intra-abdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations：distinct metabolic effects of two fat compartments [J]. Diabetes，2002，51（4）：1005-1015.

（收稿日期：2020-03-05  本文編辑：顾家毓）