匹莫范色林的合成

李梦兰，李文燕，李 爽，代文双

(1.辽宁科技学院 生物医药与化学工程学院，辽宁 本溪117004；2.唐山爱特爱油液检测有限公司，河北 唐山063000)

匹莫范色林(Pimavanserin)是一种主要作用于5-羟色胺受体的化合物〔1〕，作为帕金森病(Parkinson's disease，PD)治疗药物〔5〕，其合成方法研究对于匹莫范色林合成的工业化和国产化具有重要的意义〔2〕。本文采用对羟基苯甲醛、异丁基溴、4-氟苄胺和N-甲基-4-哌啶酮为起始原料经过取代、正向肟化、加氢反应、还原胺化等反应合成匹莫范色林，合成方法反应条件温和，成本低廉，安全环保〔3-4〕。合成路线如下：

1 实验部分

1.1 主要原料及仪器

表1 实验所需主要原料

表2 实验所需分析仪器

1.2 实验步骤

1.2.1 N-(4-氟苄基)-N-1-甲基哌啶胺(1)的合成

取4-氟苄胺12.825g和N-甲基-4-哌啶酮11.902g置于500mL三口圆底烧瓶，加入100mL甲苯，加热回流，反应6小时，冷却至室温，减压蒸出甲苯，向产物中加入117.0mL的无水乙醇，再分批次缓慢加入8.214g的硼氢化钠，加热回流反应42小时，调节体系的pH值，维持在碱性范围内至反应结束，加入浓盐酸，中和硼氢化钠，使液体pH值达到7，继续加热回流4小时，减压蒸去乙醇，调节溶液pH大于11，加入蒸馏水于反应物内，使用乙酸乙酯萃取，取上层橙色液体，用无水硫酸钠进行干燥，静置12小时，真空抽滤，收集滤液，减压蒸出乙酸乙酯，获得棕色油状的N-(4-氟苄基)-N-1-甲基哌啶胺，反应收率为92%。

1.2.2 4-异丁氧基苯甲肟(3)的合成

取4.69g的对羟基苯甲醛，加入到100mL的三颈瓶中，称取10.98g的N,N-二甲基甲酰胺于三颈瓶中，振荡三颈瓶使对羟基苯甲醛完全溶解在溶液中。加入10.76g无水碳酸钾，搅拌形成混悬液。维持温度在30℃以下，称取10.56g的异丁基溴，缓慢的加入到混悬液中，在90℃下加热回流反应9小时。反应结束后，自然冷却降温到25℃，取43.0mL(约为33g)的无水乙醇，加入到反应液中，搅拌15分钟，使用真空泵进行抽滤，量取8.5mL的无水乙醇，分两次洗涤滤饼，保留滤液有机层，得到产物(2)。将滤液加入100mL的三颈瓶，称取2.00g的盐酸羟胺加入到其中，然后在如入7.3mL的20%的氢氧化钠溶液，102℃加热回流反应10小时，蒸出乙醇，加入3.2mL的去离子水，加入到反应液中。用165mL的乙酸乙酯分4次对反应液分离提纯，保留有机层，并向其中加入无水Na2SO4，静置干燥2小时，真空抽滤，得到橙黄色油状物(3)，反应收率为90%。

1.2.3 4-异丁氧基苄胺(4)的合成

将生成的肟与66mL的15%的NaOH溶液加入100mL三颈烧瓶，控制温度在32℃分批缓慢加入6.50g的兰尼镍，在100℃加热回流反应15小时。反应完毕后冷却至室温，真空抽滤。量取少量的水(大约5mL)洗涤滤渣，保留滤液。然后用165mL乙酸乙酯分三次对滤液进行提取，保留有机油相层，并向其中加入无水Na2SO4，静置干燥2小时。真空抽滤，得到橙红色油状物，反应收率为89.1%。

1.2.4 匹莫范色林(6)的合成

取合成的4-异丁氧基苄胺溶于1mL饱和碳酸氢钠水溶液中，加入二氯甲烷0.5mL，控温与0～5℃，搅拌下加入催化剂三光气(BTC)2.98g，保持在10℃以下反应2小时。在反应物中加入合成的N-(4-氟苄基)-N-1-甲基哌啶胺，用饱和碳酸氢钠溶液控制pH值在8～9之间反应3小时，反应完毕后过滤出固体，分出二氯甲烷，再将水层用二氯甲烷1mL提取一次，用无水硫酸钠干燥2小时，滤出硫酸钠，蒸出溶剂，加入乙腈，加热55℃溶解，过滤。滤液冷却析晶，5℃冷却30分钟，过滤，用乙腈重结晶得白色固体(5)。将白色固体溶于乙醇中，加热至45℃，缓慢滴入L-酒石酸乙醇混合液搅拌40分钟。冷却至34℃下搅拌30分钟开始结晶，缓慢冷却至2℃搅拌4.5小时，抽滤，滤饼用乙醇洗涤三次，干燥，得酒石酸盐粗品。将粗品加入丁酮10mL，然后加热至53℃搅拌8小时，然后冷却析晶，过滤，45℃下真空干燥8小时，得到白色固体匹莫范色林1.250g，反应总收率为64%。

2 结果表征

2.1 N-(4-氟苄基)-N-1-甲基哌啶胺的表征

图1 N-(4-氟苄基)-N-1-甲基哌啶胺的红外谱图

通过图1分析可知，在2791cm-1处为脂肪族NH-CH3的吸收峰；在1507cm-1处为苯环骨架振动的吸收峰；在770cm-1处为苯环上有四个连接氢的吸收峰；730cm-1处为仲胺面内振动N-H的吸收峰；1218cm-1处为含卤素化合物C-F的吸收峰。1HNMR(600MHz，CDCl3) δ7.352～7.375(d，2H，ArH)，7.072～7.104(m，2H，ArH)，3.698(s，2H，CH2)，2.860～2.879(d，2H，CH2)，2.317～2.324(d，2H，CH2)，2.113(s，3H，CH3)，1.967(s，1H，NH)，1.759～1.843(m，2H，CH2)，1.299～1.318(d，2H，CH2)，1.180(s，1H，CH)。通过1HNMR分析得到，化合物在低场区出现2组峰，面积比为2∶2，为苯环的不饱和氢。在高场区出现8组峰，面积比依次为1∶2∶2∶1∶3∶2∶2∶2，为化合物结构中胺、亚甲基、次甲基、甲基的15个饱和氢。IR和1HNMR谱图证明为化合物N-(4-氟苄基)-N-1-甲基哌啶胺。

2.2 4-异丁氧基苄胺的表征

由图2可知1169cm-1处为脂肪族伯胺吸收峰；3490cm-1处为胺的NH吸收峰；1472cm-1处为苯环骨架振动吸收峰；2934cm-1处为亚甲基CH2的吸收峰； 2964cm-1处为甲基CH3的吸收峰； 1109cm-1处为芳香族醚的吸收峰。1HNMR(600MHz，CDCl3) δ7.509～7.856(d，2H，ArH)，6.863～6.955(m，2H，ArH)，3.750(s，1H，CH)，2.894(s，2H，CH2)，2.740(s，2H，CH2)，1.993(s，2H，NH2)，0.974～0.985(d，6H，2CH3)。由1HNMR分析可知低场区出现2组峰，面积比为2∶2，为苯环的不饱和氢；高场区出现5组峰，面积比依次为1∶2∶2∶2∶6，为胺、亚甲基、次甲基、甲基的13个饱和氢。IR谱图和1HNMR分析可知为目标化合物4-异丁氧基苄胺。

图24-异丁氧基苄胺的红外谱图

2.3 匹莫范色林的表征

1HNMR(600MHz，CDCl3) δ7.167～7.191(m，2H，ArH)，6.981～7.041(m，4H，ArH)，6.769～6.790(d，2H，ArH)，6.060(s，1H，NH)，4.870(s，2H，NCH2)，4.339(s，2H，NCH2)，3.978～4.017(d，2H，CH2)，3.578～3.617(m，1H，CH)，2.261(s，3H，CH3)，2.410～2.510(m，4H，2CH2)，1.881(s，1H，CH)，1.597～1.710(m，4H，2CH2)，1.012～1.024(d，6H，2CH3)。由1HNMR分析可知低场区出现3组峰，面积比为2∶4∶2，为化合物匹莫范色林结构中2个苯环的不饱和氢；高场区出现10组峰，面积比依次为1∶2∶2∶2∶1∶3∶4∶1∶4∶6，为胺、亚甲基、次甲基、甲基的26个饱和氢。1HNMR分析可知为目标化合物匹莫范色林。

3 结论

本文以对羟基苯甲醛、溴代异丁烷、4-氟苄胺、N-甲基-4-哌啶酮为原料经取代、正向肟化、加氢、还原胺化等反应合成匹莫范色林，总收率达到64%。该合成方法具有反应条件温和，成本低廉，安全环保的优点，为匹莫范色林的工业化生产提供参考。