外周血嗜酸性粒细胞水平与慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者临床预后的相关性分析

崔雨佳，刘 忠

（锦州医科大学附属第一医院，辽宁锦州 121000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种与慢性炎症有关的以持续气流受限为特征的疾病，其气流受限不完全可逆[1-2]。COPD 具有反复急性加重的特点，调查表明中度COPD 患者每年平均急性加重1.3 次， 重度COPD 患者每年平均急性加重2 次[3]。COPD 急性加 重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）的反复发作不仅严重影响了患者的身心健康、增加了病死率，还会给家庭及社会带来沉重的经济负担，因此寻找可预测AECOPD 急性加重和临床预后的生物标志物对优化COPD 的管理、合理利用医疗资源和改善患者预后均有重要的临床意义。以往研究证实血嗜酸性粒细胞百分比（eosinophil EOS%），≥2%的AECOPD患者对激素治疗敏感，其住院时间和住院费用均较低[4]。但有关血EOS 水平与AECOPD 患者出院后急性加重再发率和生存率等预后指标相关性的研究目前国内少见报道。本研究前瞻性对比分析不同血EOS 水平AECOPD 患者1年累积急性加重再发率及3年累积生存率，探讨血EOS 水平与AECOPD患者临床预后的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2016年9月至2018年12月于锦州医科大学附属第一医院住院治疗的AECOPD患者216 例为研究对象，纳入标准：①诊断符合《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南（2013年修订版）》中AECOPD 的诊断标准；②年龄≥40 岁；③1 周内未使用过抗生素或激素等药物治疗。排除标准：①并发支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺恶性肿瘤的严重呼吸系统疾病者；②过敏性疾病急性发作期、寄生虫感染或结缔组织病患者；③并发严重心、肾、肝等脏器功能不全者；④不愿参与本研究者。入选患者根据入院24h 内血细胞检测中EOS%为EOS 正常组（EOS%≥2%）92 例和EOS 异常组（EOS%＜2%）124 例，本研究获得锦州医科大学附属第一医院伦理委员会审核并批准，患者及家属术前均签署知情同意书。

1.2 仪器与试剂 血细胞检测使用迈瑞BC-5390CRP 全自动血细胞分析仪进行检测；肺功能使用MS diffusion 肺功能仪进行检测；血气分析采用美国GEM3000 血气分析仪进行检测。

1.3 研究方法 患者入院后由未参与本研究的呼吸科主治医师及以上职称的医师根据AECOPD 治疗原则给予吸氧、抗感染、平喘、祛痰、维持水电解质平衡、糖皮质激素等综合治疗，对并发呼吸衰竭者给予机械通气。收集两组患者的年龄、性别、体质量指数（body mass index, BMI）、吸烟史、并发疾病（冠心病、高血压、糖尿病），入院时血细胞检测、血气分析、肺功能、C-反应蛋白（C-reactive protein， CRP）、改良英国医学研究会呼吸困难问卷（mMRC）、GOLD 分级等一般临床资料。同时统计两组患者住院期间静脉激素使用率，静脉激素使用量、抗生素使用率、机械通气使用率、住院时间以及住院费用。其中血细胞检测记录白细胞（white blood cell， WBC）计数和中性粒细胞（neutrophils， NEU）计数。肺功能检测时于患者吸入沙丁胺醇400μg 后15min 检测第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）和第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）。血气分析记录患者氧分压（PO2）和二氧化碳分压（PCO2）。患者出院后嘱所有患者长期吸入布地奈德福莫特罗、沙美特罗替卡松粉等长效支气管舒张剂-吸入性糖皮质激素预防复发。出院后1年内每3 个月随访1 次，1年后每半年随访1 次，随访通过电话、门诊、微信等方式进行。以1年内再发急性加重为主要研究终点，以因COPD 死亡为次要研究终点，随访截止时间为2019年12月，以失访和随访结束仍无终点事件发生为删失数据。

1.4 统计学分析 运用SPSS 22.0 统计软件进行统计学分析，计数资料以百分比表示，计量资料以均数±标准差（+s）表示，两组一般临床资料比较采用两独立样本t检验、χ2检验，Kaplan-Meier 法统计两组患者1年累积急性加重再发率及生存率，并绘制生存曲线，采用Log-rank 检验分析再发急性加重风险和生存率差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者一般临床资料比较[+s，n（%）]

表1 两组患者一般临床资料比较[+s，n（%）]

项 目 EOS 正常组(n=92)EOS 异常组(n=124) t/χ2 P年龄（岁） 67.5±7.2 66.1±6.3 1.519 0.135性别(男) 70(76.1) 82(66.1) 2.512 0.113 BMI（kg/m2） 21.6±4.1 22.4±4.6 1.323 0.189吸烟史 57(62.0) 90(72.6) 2.742 0.098糖尿病 11(12.0) 20(16.1) 0.784 0.387高血压 38(41.3) 59(47.6) 0.841 0.359冠心病 34(37.0) 51(41.1) 0.385 0.535 WBC（×109/L） 6.8±3.1 8.4±4.7 2.838 0.005 NEU（×109/L） 4.8±2.6 5.9±2.7 3.008 0.003 PO2（mmHg） 67.8±18.2 70.4±19.6 0.994 0.323 PCO2（mmHg） 55.3±12.8 53.6±11.7 1.014 0.314 FEV1 %pred（%） 42.4±18.3 38.6±17.2 1.562 0.123 FEV1/FVC（%） 48.4±10.7 50.2±11.3 1.184 0.242 CRP (mg/L) 8.7±6.4 16.1±8.5 7.005 0.000 mMRC 分级 0～1 级 14(15.2) 30(24.2) 2.623 0.105 ≥2 级 78(84.8) 94(75.8)GOLD 分级 1～2 级 49(53.3) 55(44.4) 1.678 0.195 3～4 级 43(46.7) 69(55.6)激素使用率 84(91.3) 110(88.7) 0.389 0.533激素使用总量（mg） 40.3±21.5 47.5±22.4 2.376 0.018抗生素使用率 59(64.1) 91(73.4) 2.133 0.144机械通气使用率 10(10.9) 31(25.0) 6.857 0.009住院时间(天) 10.1±5.3 14.5±8.7 4.294 0.000住院费用（元） 8 362.8±1 142.7 9 245.5±1 283.4 5.234 0.000

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 见表1。216 例患者经综合治疗后均病情好转出院，住院期间无死亡病例，其中年龄、性别、BMI，并发疾病、入院时血压、心率、PO2，PCO2，FEV1%pred，FEV1/FVC，mMRC 分级、GOLD 分级、住院期间激素使用率、抗生素使用率在两组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），EOS 正常组入院时CRP， WBC 计数、NEU 计数、住院期间静脉激素使用量、机械通气使用率、住院时间及住院费用均低于EOS异常组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 两组患者1年内急性加重再发率比较 见图1。216 例患者随访1年内失访5 例，失访率2.3%，其中EOS 正常组1 例，EOS 异常组4 例，1年内再发急性加重患者164 例，EOS 正常组62 例，EOS异常组102 例，EOS 正常组1年累积急性加重再发率为68.0%，EOS 异常组1年累积急性加重再发率为84.1%，经Log-rank 检验显示两组1年累积急性加重再发率间比较差异具有统计学意义（χ2=19.566,P=0.000）。

2.3 两组患者生存率比较 见图2。216 例患者共随访12～38 个月，平均24.3±8.1 个月，随访期间失访22 例，失访率10.2%，其中EOS 正常组失访9 例，EOS 异常组失访13 例，随访期间共因COPD 死亡49 例患者，其中EOS 正常组11 例， EOS 异常组38 例，EOS 正常组3年累积生存率为70.9%，EOS 异常组3年累积生存率为41.8%，经Log-rank 检验显示两组3年累积生存率间比较差异具有统计学意义（χ2=9.925,P=0.002）。

图1 两组患者急性加重再发曲线

图2 两组患者生存曲线

3 讨论

AECOPD 定义为COPD 患者呼吸症状迅速恶化，超出日常变异，需要调整药物治疗的急性发作。以往认为AECOPD 的发病机制与气道中性粒细胞性炎症有关，但近年来研究发现约20% ～40%的AECOPD 患者中存在EOS 气道炎症，且EOS在AECOPD 的发病中发挥着重要作用[5]。EOS 活化后可释放多种炎症介质，产生肺部嗜酸性炎症反应，造成气道上皮细胞损伤，同时EOS 还可以分泌促纤维化细胞因子TGF-β，后者能促进成纤维细胞增殖，胶原蛋白合成，引起气道纤维化和气道重塑[6-8]。以往大量研究均证实，高EOS 水平的AECOPD 患者对糖皮质激素治疗有较好的敏感性，表现为病情恢复快，激素用量少，住院费用低[9]。分析原因可能与激素能有效抑制气道黏膜EOS 的激活、趋化、聚集和炎症介质的释放，进而减轻气道上皮损伤和气道重塑有关。本研究结果也显示外周血EOS%≥2%的患者住院期间激素使用量、机械通气使用率、住院时间及住院费用均显著低于血EOS%＜2%的患者，与以往研究结果一致。但有关血EOS 水平与AECOPD 患者出院后再发急性加重风险和生存率等预后指标相关性的研究目前国内少见报道。

近年来国外有少量关于血EOS 水平对AECOPD患者出院后再发急性加重风险影响的研究，但结论并不一致。CUKIC 等[10-11]研究认为血EOS 百分比升高预示AECOPD 患者存在较高的再发急性加重风险。而CHEN 等[12-13]却认为高EOS 水平与AECOPD 患者再发急性加重呈负相关，高EOS 水平的AECOPD 患者比低EOS 水平患者预后更佳。分析上述研究结论不一致的原因，可能与上述研究中COPD 患者稳定期治疗方案不同有关。本研究患者在出院后的稳定期均长期应用长效支气管舒张剂-吸入性糖皮质激素治疗，结果显示EOS 正常组患者1年累积急性加重再发率显著低于EOS 异常组患者，差异有统计学意义，说明血EOS%≥2%的AECOPD 患者稳定期长期应用长效支气管舒张剂-吸入性糖皮质激素治疗能有效控制气道慢性炎症，降低再发急性加重风险。PASCOE 等[14]研究也认为血EOS 水平较高的AECOPD 患者使用吸入性糖皮质激素治疗可以降低其急性加重发生率。

本研究对216 例AECOPD 患者出院后进行了13 ～38 个月随访，经Kaplan-Meier 生存分析显示EOS 正常组患者3年累积生存率为70.9%，显著高于EOS 异常组的41.8%，差异有统计学意义，说明血EOS%≥2%的AECOPD 患者生存预后优于血EOS%＜2%的患者。分析原因可能与以下几方面有关：①COPD 患者急性加重反复发作可使其肺功能加速下降，生活质量严重受限，病死率升高[15]，本研究中EOS 正常组患者在稳定期应用长效支气管舒张剂-吸入性糖皮质激素治疗显著降低了再发急性加重风险，因此其病死率也随之降低；②血EOS 减少是致死性细菌感染的标志，低血EOS 水平的患者往往存在严重的气道损伤，易于细菌定植，进而反复发生细菌感染，导致预后不佳[16]，而高EOS 水平患者的急性加重多与外界过敏刺激等非感染因素相关，生存预后优于低血EOS 水平的患者。

综上所述，入院时外周血EOS% ≥2% 的AECOPD 患者对糖皮质激素治疗敏感，出院1年内再发急性加重的风险较低，远期生存预后较好，外周血EOS 水平对预测AECOPD 患者的治疗效果及临床预后具有一定的参考价值。本研究为单中心研究且纳入样本量较小，结论尚需多中心、大样本量研究进一步证实。