伤柏膏外敷联合关节镜清理术治疗中重度膝骨性关节炎的临床研究

方 磊 张唯玮 石汉振 刘晓虹，2 喻定书 黄应炜 佘梓宏

1.暨南大学附属中西医结合医院 广州市天河区中医医院，广东广州 510000；2.刘晓虹广州市基层名中医工作室，广东广州 510000

膝骨性关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是临床上常见的膝关节退行性病变疾病，以关节红肿疼痛、活动不利为特点，严重者可致关节畸形和残废。KOA 高发于50 岁以上中老年人群，仅广州地区，近10 年的发病率高达15%～30%，是不可忽视的中老年病变[1]。KOA 常用的治疗手段包括保守治疗和手术治疗两大类。对于中重度的病例，越来越多的病患选择关节镜关节清理术。该术具有创口小、手术直观、操作精确等特点，临床疗效得到肯定，但单纯手术治疗存在一定的局限性[2]。膝骨性关节炎在中医中属于骨痹范畴，多为本虚标实。本院针对膝骨关节炎气滞血瘀、湿热痹阻的病机，自制伤柏膏进行辅助治疗，其疗效在前期研究中也得到一定证实[3]。本研究旨在探讨伤柏膏外敷联合关节镜关节清理术治疗中重度膝骨性关节炎的临床疗效，以及对其作用机制进行初探。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经本单位伦理学委员会审核批准。所收录病例来源于暨南大学附属中西医结合医院（广州市天河区中医医院）骨伤科2019 年3 ～10 月门诊及住院的中重度膝骨性关节炎患者（WOMAC 评分≥80），共纳入符合研究标准的病例100 例。采用随机数字表法分成试验组和对照组，每组50 例。本研究所用试剂与检测设备如下：TNF-α 的Elisa 试剂盒（武汉基因美生物科技有限公司，批号：201911），关节镜（德国stoze 公司，型号：SCWU26-A1511），电 刨 刀（美 国Arthrex 公 司，型号：AR-8400EX），射频刀（中国方润医疗器械科技公司，型号：FAD09-1330），酶标仪[赛默飞世尔（上海）仪器有限公司，型号：FC]，离心机（德国Eppendorf 公司，型号：5415D）。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 参照《中医病证诊断疗效标准·骨痹》[4]的标准制定。

1.2.2 西医诊断标准 参照2015 年美国风湿病学会修订的膝骨关节炎诊断分类标准[5]，共分为临床症状标准和影像学标准两方面。（1）临床症状：①近1 个月里的大部分时间感到膝关节疼痛；②膝关节在活动时听到骨摩擦声；③早晨起床时膝关节有僵硬，但是少于30min；④患者年龄在38 岁以上；⑤膝关节有骨性肥大。同时具有以上①+②+③+④或①+②+⑤或①+④+⑤的患者，就可以确定为膝骨关节炎。（2）影像学标准以膝关节的X 线Kellgren-Lawrence 分级法[6]为准，共分为五个级别。①0：正常；②Ⅰ：关节间隙可疑变窄，有轻微的骨赘形成；③Ⅱ：关节间隙可疑狭窄，骨赘清晰可见；④Ⅲ：关节间隙有明显的狭窄，骨赘明显，而且软骨有硬化；⑤Ⅳ：关节间隙有较大程度的狭窄，骨赘较多，软骨硬化程度高，或者可见囊性变，严重时关节畸形改变。

1.3 纳入标准

（1）满足以上中西医对于膝骨关节炎的诊断；（2）膝关节X 线Kellgren-Lawrence 分级Ⅲ级及以上；（3）WOMAC 评分≥80 分（4）近2 周内未采用相关治疗方法者；（5）年龄＞49 岁并且＜75 岁；（6）自愿加入试验，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

（1）病情较严重，达到关节转换术等大型手术指征，或者提出需要进行手术；（2）同时发现其他关节疾病；（3）同时其他系统或脏器严重疾病及恶性肿瘤；（4）不能遵医嘱完成试验。

1.5 剔除标准

（1）在观察过程中未能继续治疗；（2）病情变差，并需要进行紧急治疗；（3）出现严重不良反应及其他严重并发疾病者；（4）病例要求中止观察；（5）病例未能坚持用药；（6）同时使用了其他药物。

1.6 研究方法

1.6.1 治疗方法 患者入组后，试验组与对照组均采用相同的基础治疗及膝关节镜清理术治疗，避免负重，适当休息。膝关节镜清理术操作为：使用腰-硬联合麻醉法，随后取仰卧位，在施术部位近心端扎止血带，并在下肢整体常规消毒，铺无菌手术单和手术贴膜。手术入路为膝关节前内侧和前外侧，如未能顺利清理则再选取髌上内侧或髌上外侧。置入关节镜后，按顺序检查关节内各种组织，并使用电刀刨刀及射频刀清理增生的滑膜组织，把半月板损伤的区域切除，并且把其他区域修理恢复平滑，如果不能修剪平滑，则以微骨折的方式清理脱落，然后以生理盐水持续冲洗，清理残留物，并缝合切口，加压包扎。术后定期换药，12 ～14d 左右拆线。试验组除以上治疗外，在术后采用伤柏膏敷贴膝关节患处进行治疗（图1）。伤柏膏贴剂组成及用法：大黄2 份，黄柏1 份，侧柏叶1 份，泽兰1.5 份，红花1 份，川木瓜1 份，归尾1 份，赤芍1 份，栀子1.5份，独活1 份，川芎1 份，制川乌1 份，制草乌1 份，冰片0.3 份。将上述药材打粉，倒入加热至50℃的适量凡士林混合。贴剂由本院制剂中心统一制备提供，用时涂在透气胶布上贴敷在膝关节患处（避开手术创口），每贴敷12h，2 贴/d；10d 为一疗程。

图1 试验组进行局部敷贴

1.6.2 评价指标 （1）膝关节体格检查系数[7]：由关节压痛、关节肿胀、关节活动度三部分组成，每一部分评分由无到重分4 个等级，分别给予0 ～4 分，最后加起来算总分，最高分9 分，最轻为0 分。（2）膝关节W0MAC 评分[8]：为骨关节炎常用指数评估方法，WOMAC 分数值越大，代表症状越严重。轻度＜80 分，中度80 ～120 分，重度＞120 分。（3）临床疗效评价：参照《中药新药治疗骨关节炎的临床研究指导原则》制定计分标准[8]，以WOMAC 评分为基准计算并判定临床疗效，疗效分为临床控制、显效、有效、无效四级。①临床痊愈：积分减少≥90%；②显效：积分减少≥70%；③有效：积分减少≥30%；④无效：积分减少＜30%。计算公式：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。（4）随访评价（远程疗效）：以疗程结束40d 后临床疗效有效以上的人群复发的比例作为比较远程疗效的依据。（5）炎证因子指标：用ELISA（酶联免疫试验）检测关节积液中肿瘤坏死因子α（TNF-α）的含量，分别于治疗前、术后48h、疗程后三个时间点进行收集样本检测。

1.6.3 临床安全性评定标准 （1）皮肤刺激反应评分[9]：以刺激指数α 进行评价。当用药部位发生皮肤刺激症状时，按“皮肤刺激反应评分”（表1）进行评分。如果症状严重，经评估后停止用药并退出观察。观察结束后，以皮肤刺激评分最高的一天的值进行计算。公式为：α=α1+α2+α3+…αn/总病例数。所得结果α 与“皮肤刺激性强度评价标准表”（表2）中数值进行比较，来评价刺激强度。（2）药物性不良反应处理：如实记录不良反应的发生时间、程度、持续时间等，并分析原因。如用药后1 ～10min 出现潮红、出汗、疹痒、痛肿加重情况，无需处理；若出现胸痛、胸闷、口唇发麻等过敏症状则马上停药并对症处理，同时分析原因。

表1 皮肤刺激反应评分

表2 皮肤刺激性强度评价标准表

1.7 统计学方法

本研究数据全部于Excel 中建立数据库，运用统计软件SPSS21.0 进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t 检验，多次计量资料用重复测量方差分析；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计数资料为等级资料用秩和检验方法，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前一般资料比较

试验组和治疗组各纳入病例50 例，均完成试验观察，无脱落病例。病例纳入年龄为50 ～75 岁，两组年龄比较，差异无统计学意义（P=0.632 ＞0.05）。在两组病例的性别结构比较中，试验组的女性与男性的比例为28 ∶22，对照组为29 ∶21，差异无统计学意义（P=0.840 ＞0.05）。两组病例的膝关节体格检查系数与WAMOC 系数比较，均差异无统计学意义（P=0.931 ＞0.05，P=0.201 ＞0.05），认为两组病例的基线病情一致。见表3。

表3 两组治疗前一般资料比较

2.2 两组疗程前后膝关节体格检查系数比较

试验组和对照组的疗程前后膝关节体格检查系数均有明显变化。两组治疗后的系数与治疗前比较，均显著降低，差异有统计学意义（均P ＜0.001）。但从趋势看，试验组降低更为明显，组间比较差异有统计学意义（P ＜0.01）。见图2。

图2 两组病例疗程前后膝关节体格检查系数比较

2.3 两组WOMAC评分及疗效比较

试验组和对照组的疗程前后WOMAC 评分均有明显变化。两组治疗后的评分与治疗前比较，均显著降低，差异有统计学意义（均P ＜0.001）。但从趋势看，试验组降低更为明显，组间比较差异有统计学意义（P ＜0.001）。见图3。

2.4 两组炎症因子TNF-α比较

在术后48h 后，试验组与对照组的关节积液TNF-α 含量明显下降，两组的趋势一致。但在试验组中，疗程后的关节积液TNF-α 含量与术后48h 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。而在对照组中，疗程后的关节积液TNF-α 含量与术后48h 比较则明显回升，差异有统计学意义（P ＜0.01）。试验组与对照组经重复测量资料的方差分析统计，组间差异有统计学意义（P ＜0.001）。见图4。

图3 两组病例疗程前后WOMAC 评分比较

图4 两组病例关节积液TNF-α 含量比较（pg/mL）

2.5 两组临床疗效评价及随访

疗程结束后，两组病例分别以WOMAC 评分系数改善程度为基础计算评价临床疗效。试验组总有效率为100%，对照组总有效率为94.0%，两组临床疗效整体分布经秩和检验，差异有统计学意义（P ＜0.001）。见表4。

两组病例的随访统计中，试验组复发1 例，对照组复发5 例，两组随访整体分布经χ2检验，差异无统计学意义（P=0.078 ＞0.05）。见表5。

表4 两组病例的临床疗效评价[n（%）]

图5 部分病例关节镜清理术前后对比

表5 两组病例随访评价[n（%）]

2.6 两组安全性比较

在整个疗程中，试验组外用伤柏膏并未发现严重过敏反应，部分病例在用药局部出现红斑或经微水肿，并伴有轻度瘙痒。最后录得皮肤刺激反应评分总和为39 分，经计算，刺激指数α=0.78，属于轻刺激性。

3 讨论

KOA 是40 岁以上人群较为常见的膝关节退行性病变，病理过程包括膝关节软骨磨损脱落、关节边缘的骨刺形成、关节滑膜炎症、韧带和关节囊挛缩或松弛等。KOA 的发病因素主要与年龄、性别、职业、遗传、体重等因素密切相关，其中以中老年肥胖女性的发病率为最高。后期中重度病患其病情可逐步出现炎症，伴有关节疼痛、关节僵直等症状，其疼痛一般在夜间或是劳累后加剧。病情进一步发展可出现关节内炎症渗液增多，关节肿胀 ，关节活动严重受限，生活质量下降，甚者可导致残疾[10]。

KOA 的治疗包括药物保守治疗和手术治疗。对于中重度患者，一般采取手术治疗以减轻病情对膝关节活动的影响。目前临床常见的KOA 手术有：关节镜清理术、截骨术、单髁置换术、全膝关节置换术等。在这些手术中，关节镜清理术具有手术相对简单、创伤程度低、安全性高、花费少等优点，因此在临床中使用频率很高[11-13]。中重度KOA 病情较复杂，多有滑膜、关节软骨、软骨下骨等组织发生病变，原来平滑的软骨面发生溃疡，剥落在关节腔中，从而使腔内出现应激性的无菌性炎症和充血，久而久之，关节内滑膜发生绒毛样病变，包埋腔内游离物，甚至出现异物免疫变化[14-15]。关节镜清理术是在关节镜的帮助下，把关节内游离物和炎症进行清理，恢复关节内稳态，减轻病痛。首先该术在关节镜下可以直观地观察关节内的病灶以及各种病理变化，然后利用刨削器和切削和生理盐水的冲洗，进行相应的滑膜清理、软骨切除、骨赘清除、半月板修整等。文献表明，关节镜清理术可以有效减轻50%～80%患者的病情，而且有效时长可以长达1 ～5年[16]。本研究使用该术治疗，患者的关节腔内术前术后变化明显（图5）。但关节镜清理术本身存在一定的局限性，其并不能完全修复关节软骨，导致关节炎症容易复发。

在中医学病因病机分析中，KOA 可以概括为本虚标实。一方面，肝肾不足、后天失养，导致骨骼、筋脉、肌肉气血不足，这是本虚；另一方面，体外风、寒、湿、热侵袭，气血受阻，体内痰瘀郁滞膝关节，出现气滞血瘀、湿热痹阻，这是标实。所以KOA 的中医治疗也是以扶正袪邪为大法。在中医的外治法中，膏药敷贴是一种直接作用于病变局部的用药方法。该法简便易行，作用直接，因药物外用而避免了对胃肠道的刺激，几乎没有副作用，治疗费用低廉。本院针对KOA 气滞血瘀、湿热痹阻的病机特点，制成伤柏膏用于治疗膝骨关节炎。伤柏膏来源于《中医伤科讲义》中的双柏膏，原方组成为：侧柏叶2 份，黄柏1 份，大黄2 份，薄荷1 份，泽兰1 份。伤柏膏在此基础上增加了行气活血的红花1 份，川木瓜1 份，归尾1 份，赤芍1 份，栀子1.5 份，独活1份，川芎1 份，制川乌1 份，制草乌1 份，冰片0.3 份。全方行气活血，清热利湿，消肿止痛。

在本研究中，试验组与对照组两组的年龄、性别、病情等情况治疗前无显著差异，说明基线情况一致。在膝关节体格检查系数与WOMAC 评分的治疗前后比较中，试验组与对照组均表现出前后差异性，说明无论是单纯关节镜清理术治疗，还是联合伤柏膏敷贴，均有明确治疗作用，均能够明显改善膝关节状态与功能。但在组间的比较中，试验组呈现出更大的改善变化，联合治疗效果占优。在临床疗效的比较中，试验组也显著优于对照组。在随访评价里，两组并无显著差异，但试验组的随访趋势更理想，而且其P 值0.078 也接近临界数值0.05。为了探讨伤柏膏联合关节镜清理术治疗KOA 的初步机制，我们选取了术前、术后48h 和疗程后三个时间点进行检测，发现术前和术后48h 两组的变化无明显差异，但在疗程后，试验组的TNF-α 的含量显著要更低一点，表明伤柏膏其主要作用可能是抑制了用药局部的炎症因子的分泌，从而达到治疗效果。

综上所述，本研究再一次验证了关节镜清理术治疗中重度KOA 的有效性，该疗法可以有效改善KOA 患者的膝关节状态与功能，极大地减轻KOA患者的症状。但本研究也反映了单纯利用该术治疗，有可能难以维持局部炎症因子的低水平。而联合伤柏膏用药，可以与该术起到协同作用，增加疗效，进一步改善患者症状，恢复膝关节功能。联合疗法也表现出一定的远程疗效优势。在对机制进行补步讨论后，本研究认为伤柏膏的作用主要是通过抑制局部炎症因子的分泌，从而协同关节镜清理术治疗KOA，并增加其疗效。