COVID-19患者的早期心脏损害表现及识别

范景如，张永海，潘泽群，陈翠萍，芮德伟，王良玉，吴令杰，林振素，陈子清，郭舜奇

汕头市中心医院（中山大学附属汕头医院）1急诊科，2泌尿外科，3儿科，4超声科，5感染科，广东 汕头 515031

冠状病毒根据血清型和基因组特点可分为α、β、γ、δ 4个属，已知感染人的冠状病毒中β属中的中东呼吸综合征相关冠状病毒、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒对人体的致病性较强，其中SARS感染患者达8422例，病死率达11%；MERS感染患者达2206例，病死达35.7%［1-2］。2019年出现的不明原因聚集性肺炎是一种新型冠状病毒（2019-nCov，β属）肺炎［3-4］，它是引起以重症肺炎表现为主并多器官功能衰竭的冠状病毒［5-6］。世界卫生组织将 2019-nCov 感染的肺炎 命名为“COVID-19”［7］。COVID-19临床表现以发热、干咳、乏力为主要症状。重症患者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克，并出现心、肝、肾功能等多脏器衰竭［8］。该病毒造成人类感染既可以引起轻症病例，容易失去警惕；也有重型、危重型病例可表现为中低热，甚至无明显发热［9］。COVID-19的主要致死原因就是多器官功能衰竭，研究报道COVID-19合并器官功能不全的发病率约为33%，其中并发急性心脏损伤为10%～12%［10-11］。COVID-19典型的心肌损伤症状可能会因肺炎或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）被掩盖，给心脏损害的早期诊断和治疗带来一定的困难，易漏诊。早期发现心脏损害的证据，及时采取有效干预措施，对于减少并发症，改善患者预后具有重大意义。在评价左心室收缩功能方面，心脏彩超检查得出的左室射血分数（LVEF）是最常用的评价指标之一，但只有心肌受损严重，心室壁变薄或心腔扩大导致心室结构性的改变，才会出现LVEF的异常下降。而斑点追踪技术是一项新近的检测心脏的超声技术，可以早期定量评价心肌在长轴、短轴、径向、圆周方向的运动以及扭转运动等心肌生物力学变化，目前国内外应用斑点追踪技术评价早期心功能损害的研究最常用左室总体纵向应变改变（GLS）。既往COVID-19的研究多以肌钙蛋白I（cTnI）及肌酸磷酸激酶同工酶（CKMB）升高提示其心脏损害的发生，但这两个指标的升高，常提示病情已进入恶化的阶段，死亡率已明显提高［10-13,15］。本研究通过对COVID-19患者临床资料的分析，探讨2019-nCov对心脏损害的表现，拟采用多项检测指标，包括心率情况、cTnI、B型钠尿肽（BNP）、心电图新发改变、LVEF、GLS等，综合评估心脏损害的早期证据，探讨COVID-19合并早期心脏损伤的相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月20日～3月2日我院收治的12名鼻咽拭子样本新型冠状病毒核酸检测阳性，并结合患者胸片/胸CT的肺炎影像学表现，经广东省疾病预防控制中心确认为2019-nCov感染的COVID-19患者。诊断标准及病例分型参考国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［8］。

1.2 临床资料

设计规范化病例收集表格，收录病例资料。一般资料：性别、年龄、体质量；病史资料：发热、畏寒、压痛、咳嗽、头痛、乏力、肌痛、腹泻等症状，高血压、糖尿病、慢性心、肺、肾、肝等脏器疾病史及恶性肿瘤病史；实验室资料：血常规、电解质、肝肾功能、止凝血功能、感染指标等，心肌酶、aTnI、BNP等：心电图及影像学资料：胸片、胸部CT、心脏彩超；治疗方案，包括治疗措施、治疗药物（具体到剂量）。

1.3 心脏损害的观察指标

记录入院后第2天静息状态下：心电图的心率（窦性心动过速）；检测肌酶激酶MB同工酶（CK-MB）；aTnI；BNP；心电图新发改变（频发早搏：即≥3次/min的房早或室早，传导阻滞：包括房室传室导阻滞或束支传导滞，ST-T改变：ST段上抬≥0.1 mV、水平型下移≥0.1 mV、上斜型下移≥0.3 mV、T波低平、高尖或倒置）；LVEF（%）；利用斑点追踪技术检测参数：GLS。其中，LVEF和GLS都是通过心脏彩超检查得到。

1.4 统计学方法

采用SPSS25.0统计学软件对数据进行处理。采用Spearman等级相关系数进行两组连续变量之间的线性相关性分析；计算受试者工作特征曲线（ROC）的曲线下面积（AUC）进行预测分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床特征

12名COVID-19患者中，男性7名，女性5名，年龄12～69岁（平均40.4岁）；2例轻型，8例普通型，2例重型。除1名患者久居本地，因曾至外地旅游与COVID-19确诊患者接触后发病，其余11名均有武汉居旅史，其中包括3个家庭：病例1、2、5为夫妻及其儿媳，病例8、11、12为夫妻及其女儿，病例3、6为父子。综合12名患者的临床症状包括，发热、咽痛、咳嗽、头痛、乏力、肌痛，个别患者无明显临床症状。3例患者分别患有糖尿病、高血压及慢性肺气肿。

2.2 实验室检测结果

较常见的异常指标（异常率≥50%）包括：中性粒细胞比值升高（50%）、单核细胞比值升高（75%）、低钾血症（50%）、低钠血症（50%）、低蛋白血症（75%），及C-反应蛋白升高（83%）。

2.3 COVID-19早期心脏损害观察指标的分析

12例患者的aTnI、LVEF均未见明显异常。其他5个心脏损伤的指标显示，33.3%患者存在窦性心动过速、心电图新发改变；8.3%的患者存在CKMB、BNP的异常升高；33.3%患者（病例1、5、6、7）的GLS下降，其中病例1、5合并有频发早搏，病例6除合并有频发早搏及异常ST段压低，为入组患者最重病例，需使用无创呼吸机输助通气治疗，病例7合并窦性心动过速。研究结果显示，病例1、5、6、7存在心电图及GLS的异常（表1～2）。2例重症患者（病例5、6）的GLS图像（图1）。

2.4 COVID-19左室总体纵向应变相关因素分析

本研究使用Spearman相关系数分别评价COVID-19患者GLS绝对值与患者年龄、中性粒细胞比值、单核细胞比值、血钾浓度、血钠浓度、血红蛋白浓度、C反应蛋白的相关性，发现GLS绝对值与年龄、中性粒细胞比值、C反应蛋白呈负相关（r=-0.795、-0.816、-0.917，P＜0.01），与血钾呈正相关（r=0.730，P＜0.01，图2）。

3 讨论

既往冠状病毒感染的病例特点呈轻重两极分化，轻症的多表现为普通感冒，主要以流鼻涕、打喷嚏等卡他症状为主，具有自限性，通常对症治疗即可自愈；重症的以重症肺炎为主，肺部影像学也有明显改变。本次发现的2019-nCov为β属冠状病毒，疾病谱较广，其感染的病例特征综合了既往6种冠状病毒的特征［9］。有研究提示2019-nCov进入细胞的受体是血管紧张素转化酶2（ACE2），ACE2是ACE同源物，其代谢底物Ang-（1-9）与Mas受体结合，引起血压下降、保护内皮、抗增殖、抑制纤维化、抗血管生成及抗肺泡上皮细胞凋亡；研究发现，COVID-19是一种以肺实质和/或间质为主要侵袭部位的多脏器损害的急性传染病，引起死亡的原因除肺组织损害外，心、肝、肾等脏器功能不全甚至衰竭是病情加重及死亡的重要原因之一［11-12］。

表1 12例COVID-19患者的实验室检验特征Tab.1 Laboratory test results of the COVID-19 patients

本研究的12例COVID-19患者中，尽管所有患者的cTnI、LVEF均未见异常升高，但通过观察其他心脏损伤的主要相关指标：心电图的心率(窦性心动过速)、检测CKMB、BNP、心电图新发改变（早搏、传导阻滞、ST-T改变）及GLS，发现GLS异常发生率达33%；通过观察GLS异常的患者同时合并有心率或心电图新发改变，得出通过观察心电图及GLS有助于COVID-19心脏损害的早期识别。相关性分析提示GLS与中性粒细胞比值、C反应蛋白明显相关，即感染程度越重，越容易出现GLS的异常。另外，COVID-19患者多存在低钾、低钠血症，而低钾血症容易诱发心脏损伤，多表现为早搏、传导阻滞、ST-T段改变等心电图新发改变。有研究认为ACE2受体广泛表达于心血管系统，心脏是COVID-19的攻击靶点之一［12］。一项对确诊病例的分析提示，有12%的患者出现急性心肌损伤，而TNI水平升高（＞28 pg/mL），近80%需要收住ICU强化治疗，占ICU总患者数的31%［10-11］。在138例因新冠肺炎住院患者中，有16.7%的患者发生心律失常包括突发心率下降，7.2%的患者伴有急性心肌损伤［13］。有研究报道斑点追踪显示心肌应变异常、心室内径增大、室壁增厚或变薄和回声减低、心包积液、新发二尖瓣返流和肺动脉压力增高等［14］。有研究提出，病程中如果出现心肌酶谱的异常上升，往往预示病情加重并有快速恶化的可能，当患者感染COVID-19后，由于免疫系统的失调及全身炎症反应，心脏损伤及相关的心血管疾病发生率显著升高［15］。目前COVID-19的心脏损伤机制尚不十分明确，可能原因如下：病毒诱发炎症细胞直接损伤心脏［16］；ACE-2表达的下调，所引发一系列信号通路的紊乱［17］；Th1和Th2反应的失衡，Th1反应升高、释放更多的促炎因子，Th2反应增强，从而IL-4、IL-10水平的上升，从而导致细胞因子风暴，是暴发性心肌炎的重要机制［12］；低氧血症或低血压。心脏损伤的进行性加重并发多器官衰竭和死亡。

表2 12例COVID-19心脏损伤评估指标Tab.2 Cardiac injury assessment indexes of the COVID-19 patients

TNI及LVEF作为心脏损伤的观察指标，通常是心脏明显损伤时才出现异常，往往提示暴发性心肌炎或心源性休克已经发生，所以在评估早期心脏损伤的效能较差，心肌损伤患者的体征中，窦性心动过速特别的夜间心动过速、发热患者中体温上升与心率加快不相对称，提示心脏可能已经存在早期损伤，可作为诊断的重要线索［15］；心肌中的CKMB占98%～99%，其余少量存在于其他骨骼肌，异常升高考虑心肌细胞的坏死，提示可能存在急性病毒性心肌炎或心梗可能，对于病毒性心肌炎，血清肌酸激酶同工酶的检测值对诊断和预后起到一定的参考价值。BNP是心衰的定量标志物，对诊断心衰是高度准确的，是心肌损伤所致的心衰最强大的预测指标，并能很好地反映心脏损伤所致的心衰治疗效果及预后［18］。早在1992年，在冠状病毒感染的动物研究发现感染急性期出现室性早搏、T波改变、QT时间延长、R波异常低电压、房室传导阻滞、右束支传导阻滞的现象时有发生［19］，且COVID-19患者的心电图特征也提示这种变化，故这些心电图的表现可作为具有诊断COVID-19患者早期心脏损伤的效能。如出现新发房室传导阻滞及QT时间延长（有发生恶性心律失常可能），常提示病情进展迅速，需严密观察及高度重视［11］。心肌中以心内膜肌纤维在心肌舒缩运动中起纵向作用，纵行纤维主导的综合运动主导左心室的舒缩，因此GLS可监测COVID-19患者早期心脏损伤存在纵向运动障碍，是早期心肌损伤的有效的预测因子，也可作为预测心肌损伤的定量指标。

综上所述，COVID-19患者存在早期心脏损伤不是少数，联合观察患者异常心动过速、CKMB、BNP、心电图新发改变、有条件行心脏彩超检查，利用斑点追踪技术检测GLS，能有助于COVID-19早期心脏损害的识别。本研究的12例患者在最新诊治共识的指导下，综合治疗均好转出院。其中，专家组对心脏等重要器官的早期损伤的综合评估及早针对性治疗起到了关键的作用。虽然目前暂无相关针对COVID-19深入完整的病理生理机制的研究，在治疗中仍需密切观察患者的心血管相关指标特别是心肌损伤相关指标及心电图变化。因心肌损伤是早期足量应用激素的指征之一，并及时起用心肌保护治疗，避免并发心梗或心衰，随着病例的增多，目前诊疗方案中建议应用的蛋白酶抑制药物如洛匹那韦等或非核苷类广谱抗病毒药物如阿比多尔的抗病毒治疗本身存在药物性心脏损伤可能，如发现早期心脏损伤，应综合考虑后及时停用。及时进行器官保护及支持，因病而治，在救治过程中不断总结经验，减少并发症的发生，有助于降低COVID-19患者的重症的比例及死亡率。