扩散峰度成像在中枢神经系统疾病的研究进展

李启霖，杨立光，王茹茹，张 俊，侯 聪，刘新疆，2

1滨州医学院附属医院放射科，山东 滨州 256603；2上海市浦东医院（复旦大学附属浦东医院）放射科，上海201399

扩散加权成像（DWI）是临床上广泛应用的扩散加权成像技术，但传统DWI是以水分子高斯运动为基础的成像技术，与实际水分子运动不符。由于生物组织中存在各向异性扩散的障碍，扩散过程中固有的各向异性需要得到考虑，从而出现了扩散张量成像（DTI），引入二阶扩散张量，但DTI依然解决不了纤维交叉时纤维走向问题。针对这一特殊的运动状态，扩散峰度成像（DKI）理论提出，并不断发展完善［1-2］。DKI是一种新兴的核磁共振成像方法，基于传统DWI和DTI技术延伸的相同类型的脉冲序列，通过在模型中拟合一个四阶峰度来弥补二阶张量的不足，更加准确地定量分析组织中水分子非正态扩散特性，来量化水分子非高斯扩散程度。因此，DKI能够更加敏感的反映复杂的组织微观结构，同时也可以反映疾病相应的病理生理改变，有利于疾病早期的精确诊断及临床对症治疗。DKI在扫描过程中通常需要高b值，但随着b值的增高，信噪比随之降低，图像质量变得不稳定，由于各研究机构在b值的选择上缺乏统一的标准，如何在高信噪比和高b值之间达到平衡也是目前面临的最主要问题，有待进一步研究探讨。DKI最早应用于中枢神经系统疾病，也是目前应用较为广泛和成熟的领域，本文结合近几年国内外研究现状，对其在脑损伤、脑梗死、脑退行性病变、脑肿瘤的临床应用以及未来前景等方面进行综述。

1 DWI原理及参数

1.1 基本原理

磁共振扩散成像的物理基础是水分子自由扩散运动，人体组织中水分子的扩散情况在不同组织结构中有所差异，通常表现为高斯分布和非高斯分布这两种分布形式［3］。DWI技术是以水分子的高斯扩散为基础检测活体组织中水分子运动的脉冲序列，通过2个以上不同弥散梯度值（b值）的弥散加权象，可以计算出弥散敏感梯度方向上水分子的表观弥散系数（ADC）。ADC值的测量通常设想成像体素具有均匀地弥散系数，然而，在生物组织中，细胞膜、细胞器、细胞间隔以及大分子结构可能改变水分子的自由扩散，由于水分子与组织之间的相互作用，其位移偏离高斯分布，水分子不再是高斯扩散而出现非高斯扩散［4］，因此，DWI的模型过于理想化而不能反映真实微观组织的变化。有研究等提出了一种在模型中拟合一个四阶张量来量化生物组织中非高斯扩散程度的成像序列—DKI［1-2］。DKI是DTI技术的延伸，但需要至少3个b值及15个以上的扩散方向［2］。DKI分析基于一个多项式模型，其方程如下：

其中，Dapp和Kapp为沿某一扩散方向的表观扩散系数和表观峰度系数，S(b)为沿该方向具有某一b值的扩散加权信号，S0为非扩散加权信号［5］。通过表观弥散系数D和表观弥散峰度系数K，反映了弥散偏离高斯分布的程度，从而反应组织结构受限与组织成分混杂性的程度。因此可以更加真实地反映细胞的微观结构变化，描述组织的不均质性，对病变的核心区有更准确的显示。

1.2 DKI的相关参数图及其影响因素

DKI成像序列可以得到关于峰度的相关参数图：平均峰度（MK），MK为沿均匀扩散方向的平均峰度，是整体峰度的测量，其不具方向特异性，被认为是DKI中最具代表性和广泛使用的参数,其大小反映组织微结构的复杂程度，组织微结构复杂程度越高，水分子扩散受限越显著，其值就越大；轴向峰度（AK），AK为平行于主扩散方向的峰度，主要反映沿着轴突方向的峰度信息,某种程度上类似于DTI中的分数各向异性分数FA，提供补充FA的信息参数，尤其在纤维交叉处的优势更为明显；径向峰度（RK），RK为垂直于主扩散方向的平均峰度值。同时还包括DTI的参数，如平均扩散率（MD）、各向异性分数（FA）和径向扩散率、轴向扩散率。在评估疾病进程和治疗预后中,这些峰度参数的参数图发挥着重要作用［6］。采集DKI相关参数图的同时受到多种因素影响，如扩散敏感因子（b值）、扩散时间、重复时间及扩散敏感梯度磁场方向的个数等，其中主要受b值以及扩散敏感梯度磁场方向的影响［7］。

2 DKI在中枢神经系统病变的临床应用主要体现在脑损伤、脑梗死、脑退行性病变以及脑肿瘤

2.1 脑损伤

中、重度脑损伤因临床表现及CT、MR等影像征象明确，易于诊断，而轻度脑损伤用常规CT或MRI检查技术常无法提供直接的影像学证据，故临床准确评价有一定困难，容易造成部分患者漏诊，延误早期积极治疗［8］。研究表明DKI对外伤性脑损伤引起的组织微结构变化很敏感，在检测轻度脑损伤中具有独特的优势，并可用于评估外伤性脑损伤后与慢性认知功能相关的显微结构变化［9-10］。

有研究对30名轻度颅脑外伤患者及年龄、性别与轻度颅脑外伤患者相匹配的健康志愿者40名分别进行DTI及DKI扫描［11］。正常对照组与伤侧对比，尾状核、内囊、壳核、丘脑、颞叶皮层、胼胝体膝部、胼胝体压部MK值升高,峰度各向异性值升高，尾状核、内囊、壳核、丘脑、颞叶皮层RK值降低，差异具有统计学意义。说明DKI诊断轻度脑外伤的脑损害有肯定的意义。脑外伤时，当枕部着力时，减速伤往往会导致对冲伤，正常对照组与镜像区对比，FA值与MD值均未见明确差异，而颞叶皮层、胼胝体膝部、丘脑处MK值升高，峰度各向异性值升高，差异有统计学意义，说明DKI对于对冲伤的检测更为敏感［11］。有学者对伤后7 d的外伤性脑损伤组大鼠及对照组大鼠进行DKI检查［10］，发现损伤后第7天，同侧皮质的MK和MD值显著升高，FA值显著降低，说明MK对微观结构变化的检测更为敏感，尤其是在灰质方面；同时观察到皮层和海马同侧区域的早期MK值与损伤后6月的神经元丢失、胶质增生和髓鞘破裂相关［10］，因此DKI不仅可用于早期脑损伤的检测，并可对脑外伤后患者认知功能进行预测。另外，有学者发现认知受损的患者在丘脑和内囊中的MK和FA明显低于认知未受损的患者，也表明MK在丘脑的变化可以早期预测认知功能损伤［12］。

2.2 脑梗死

脑梗死又称缺血性脑卒中，具有发病率高、病死率高、致残率高和复发率高等特点，严重危害患者的生存质量。由于DKI更能反映组织内水分子真实扩散情况，并能提供比常规DWI更多的信息，近年来也逐渐被应用于脑梗死中［13-15］。

有研究发现DKI可以为缺血性脑卒中患者提供更详细的弥散信息［13］。在所有DKI衍生变量中，轴向峰度值和轴向扩散系数更有助于早期检测单侧脑梗死后皮质脊髓束下降的微观病理变化。Wallerian变性的病理改变可能主要是由于轴突的阻塞所致。因此DKI，尤其是AK值和轴向扩散系数，可以作为一种新的生物标志物，早期观察皮质脊髓束下降的微小变化，为临床决策提供良好的帮助。有研究显示，脑梗死后早期皮质脊髓束的微观结构变化可以通过峰度指标来检测，特别是MK和AK［16］。且已初步发现脑梗死后早期峰度指标与长期运动结果之间有很强的相关性。另有研究评估了DKI参数对脑内各区域急性脑梗死的诊断价值［17］，结果表明AK更适合诊断含有单一弥散定向纤维和交叉纤维的急性缺血性病变，如胼胝体和放射冠。MK可能适用于诊断急性缺血性病变中含有cytons和纤维混合物，弓形纤维和cytons，如丘脑、皮质下白质和大脑皮质。有研究也证实了DKI参数可以区分急性缺血性脑卒中不同部位微观结构变化的差异［18］。因此DKI参数将有助于对急性脑梗死进行准确定位，为缺血性脑卒中的诊断提供更具前景的新技术。

2.3 脑退行性病变

中枢神经系统退行性疾病主要包括帕金森病、阿尔兹海默病和亨廷顿舞蹈病等。大多呈进行性发展，其病理特点为具有特定功能的神经核团发生萎缩和神经元丢失［19］。因此能够在早期做出及时的诊断，评估病情演变，对患者预后尤为关键。

2.3.1 帕金森病 帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，又称震颤麻痹。最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。临床以静止性震颤、肌强直、体位不稳和运动减少为主要特征。

有研究对比了DTI和DKI在诊断早期帕金森时的差异，并对患者黑质的FA和MK与H-Y分期和UPDRS III评分进行相关性分析［20］，发现FA与H-Y分期和UPDRS III评分无显著相关性，而MK与H-Y分期和UPDRS III评分呈正相关，并且MK值可以反映疾病的严重程度，促进患者病情的评估。表明DKI在诊断早期帕金森及对病情的评估时会优于DTI，同时MK可以作为诊断帕金森的潜在生物学指标。另有学者同样研究发现，DKI和NODDI（神经突定向、弥散和密度成像）可以比传统的DTI和基于皮层厚度的表面分析更敏感地检测帕金森病患者的脑灰质异常［21］，可提供更敏感的帕金森病脑病理指标，有助于帕金森病的早期诊断和运动功能缺损的评估。另有研究对76名帕金森病患者及38名健康志愿者进行纵向研究，与对照组相比，帕金森病患者白质区域中的MD、FA和MK均无明显纵向变化，而壳核区域FA降低，这与基线和随访时LEDD的增加相关，证明壳核DKI可以用来检测有症状的帕金森病患者的疾病进展情况［22］。

2.3.2 阿尔兹海默病 阿尔兹海默病又称老年痴呆症，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床特征主要是记忆力和智力的进行性衰退，以及判断能力和认知能力的丧失。

有研究发现，DKI显示遗忘型轻度认知障碍和对照组之间的MK/MD值有显著差异，而海马体积在两组之间分布相似，因此，对于阿尔兹海默病和轻度认知障碍的早期诊断，DKI比传统的体积测量有更大的价值，有利于改善患者的预后［23］。Gong等［24］对18名阿尔兹海默病患者和12名轻度认知障碍患者行DKI检查，研究两组患者的脑组织微观结构改变与认知缺陷严重程度的相关性，分析结果得出两组患者顶枕颞叶灰白质区的RK、MK及AK值与患者精神状态检查评分呈显著相关性。因此提示DKI能够通过分析病变区域的组织微观结构，来评估阿尔兹海默病患者和轻度认知障碍患者认知障碍的严重程度，并能提高早期诊断水平以及检测病情的进展。

2.3.3 亨廷顿舞蹈症 亨廷顿舞蹈症是一种罕见的常染色体显性遗传病。主要由于亨廷顿基因中CAG三联体重复扩增，导致亨廷顿蛋白中聚谷氨酰胺扩增，使得多核苷酸序列的错误表达，从而影响不同的分子通路，最终导致神经功能失调和退化，临床以舞蹈样动作为特征［25］。

有学者对两组不同发育阶段的转基因亨廷顿舞蹈症大鼠进行DKI成像研究［26］，发现在30 d大鼠组中，纹状体RK值与纹状体胶质纤维酸性蛋白密度呈显著正相关，且检测到了较低的MD值，与15 d大鼠组增高的MD值形成对比，说明其大脑微观结构已经发生改变，突变的亨廷顿基因所表达的蛋白，改变了出生后的大脑发育。因此DKI参数能够评估转基因亨廷顿舞蹈症大鼠脑组织微观结构的改变。且证实DKI在亨廷顿舞蹈症的病情评估中具有良好的研究前景。

2.4 脑肿瘤

脑肿瘤亦称颅内肿瘤，多起源于脑、脑膜、神经、血管及附件等，是影响人类生命健康的一类重要疾病。兼顾病理临床等可分为胶质瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、先天性肿瘤、垂体腺瘤等，其中以胶质瘤和脑膜瘤发病率最高。近年来，由于DKI技术在反映组织微观结构的复杂性等方面具有独特优势，也越来越多的应用于颅内肿瘤的诊断、分级及预后评估等。

2.4.1 胶质瘤 胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，为神经上皮来源的肿瘤。可以分为低级别胶质瘤和高级别胶质瘤，高级别胶质瘤恶性度大于低级别胶质瘤，且预后较差。而胶质瘤级别不同，对治疗方案和预后的影响也不相同，因此，术前准确分级能够为患者提供更佳的治疗方案，同时也影响着肿瘤的预后评价。

有学者使用3.0 T MR系统分析了低级别或高级别胶质瘤患者的DKI，对Dapp和Kapp与扩散系数ADC和Dmono进行了相关性研究，发现胶质瘤的组织扩散系数Dmono与表观扩散峰态Kapp之间出现了显著的相关性，这表明DKI可能同样能够反映肿瘤微观结构的特征［27］。有研究发现不同WHO分级的胶质瘤的MK有显著变化，低级别肿瘤与正常组织不同，而高级别肿瘤的MK值与正常白质相似［28］。这种差异反映在胶质瘤分级越高，MK值越高，越接近正常值。从而表明DKI比常规DTI能更好地对肿瘤进行分级。一项meta分析同样表明，DKI在高级别胶质瘤和低级别胶质瘤的鉴别诊断中显示出较高的准确性，总结ROC曲线显示，曲线下的AUC为0.92，高/低级别胶质瘤分化的敏感性为0.87（95%CI：0.78-0.92）［29］；高级别胶质瘤和低级别胶质瘤的MK值相差0.22（95%CI:0.25-0.19，P=0.0014），中度异质性（I2=73.8%）。这一结果与现有研究相似［30-31］，这说明胶质瘤恶性程度越高，肿瘤细胞结构的多形性、异质性、核异型性越高，同时肿瘤区域伴有出血、囊变、坏死和肿瘤血管增生形成等，使得病变区域内的组织微观结构更加复杂，而DKI能够敏感的反映这一复杂的微观组织结构，因此在术前准确分级诊断时具有一定的优势，能够为患者提供更佳的治疗方案，改善患者预后。也有研究发现，通过对DKI图的直方图分析，证明了高级别和低级别胶质瘤的DKI参数存在显著差异，MK是区分胶质瘤分级的最佳独立预测因子［32］。DKI在胶质瘤分子水平分析层面同样具有良好的前景，研究发现，高级别胶质瘤组MKn值明显高于低级别胶质瘤组［33］。根据最新应用的一体化分子方法，MKn可通过IDH1/2突变状态和ATRX表达区分星形细胞瘤、少突胶质母细胞瘤和胶质母细胞瘤，表明MK可以作为一个理想的生物标志物。

2.4.2 脑膜瘤 脑膜瘤是起源于脑膜及脑膜间隙的衍生物，大部分来自蛛网膜细胞，发病率占颅内肿瘤的第2位。世界卫生组织根据肿瘤增殖活跃程度及其侵袭性等生物学行为分3型：良性脑膜瘤、不典型脑膜瘤及恶性（间变型）脑膜瘤。不同等级肿瘤的治疗方式不同，I级肿瘤通常只需要手术切除，而II级和III级肿瘤术后需给予后续放疗或化疗治疗。由于脑膜瘤以良性肿瘤为主，对于病变位置复杂或不耐受手术治疗的患者，若能在术前诊断为良性肿瘤，通常也可以选择保守治疗。因此术前准确分级能够为患者提供更佳的治疗方案。

研究发现，恶性（II级和III级）脑膜瘤中的MK值显著高于良性（I级）脑膜瘤［34］，这可能是由于恶性脑膜瘤较良性脑膜瘤在细胞结构上具有更高致密性和异质性；同时还发现Ki-67 LI与MK和RK呈显著正相关，进一步证实了这些峰度指标能够反映脑膜瘤的细胞结构和恶性程度。因此DKI具有区分不同脑膜瘤亚型的潜力，对脑膜瘤的分级诊断具有独特优势。有学者对24名脑桥小脑角脑膜瘤患者及14名听神经瘤患者行DKI检查，发现听神经瘤组的MK、AK、RK、FA和CBF均显著低于脑桥小脑角脑膜瘤组，而MD值显著高于脑桥小脑角脑膜瘤［35］，这是由于脑桥小脑角脑膜瘤含有不同程度的纤维化，细胞间胶原蛋白、组件和网状纤维血管，导致肿瘤组织复杂性的增加。说明DKI可以用于区别外观不典型的听神经瘤与脑桥小脑角脑膜瘤。

3 DKI的局限性及未来展望

首先，各研究机构对于b值的选择缺乏统一标准，而参数设定的不同会影响DKI与非高斯分布的拟合程度，不能真实的反映非高斯分布特征，使得得到的数据和结果存在着一定的差异。且随着b值的增高，图像信噪比随之降低，图像质量变得不稳定，因此成像时最佳b值的选择是进一步研究的关键。其次，多b值扫描序列会使得扫描时间明显增加，使得图像不仅容易受到伪影的影响，而且加重了临床工作的负担，因此快速测量的平均峰度成像技术也是DKI发展的重要研究方向［36］。此外，感兴趣区的选择及处理软件的数据结果也存在着一定的差异，也会造成不可避免的影响。

DKI最初主要应用于神经系统疾病，如胶质瘤、脑梗死、脑损伤等［8,13,27-28］疾病的诊断，目前已经成为中枢神经系统病变多参数成像的一个重要组成部分。DKI能够检测水分子非高斯扩散，通过组织弥散受限程度反映其结构特性，而肿瘤细胞增殖、新生血管生成、肿瘤细胞坏死等病理改变使得肿瘤组织的微观结构变得更为复杂，因此，DKI这一特性对肿瘤生物学行为变化的检测更为敏感。近年来，DKI在前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌及直肠癌研究中的应用越来越多，在诊断评估以及预后评价中发挥着越来越重要的作用，具有广阔的临床应用前景。

4 小结

DKI是DTI技术的补充和发展，通过量化水分子非高斯扩散程度，进而能够更加敏感、真实的反映复杂的组织微观结构，因此可以获得更多有关病变组织微观结构的信息。同时也可以反映疾病相应的病理生理改变，有利于疾病早期的诊断及临床对症治疗，极大的改善患者的预后。目前DKI仍处于研究发展阶段，相信通过提高成像质量，完善扫描方式及参数，将会有更广阔的研究价值和应用前景，使DKI更好地应用于临床。