小剂量泼尼松联合手术治疗肉芽肿性乳腺炎安全性及疗效的临床研究

（首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100070）

肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM），又称为肉芽肿性小叶性乳腺炎，是一种自身免疫性疾病，常发生于非哺乳期育龄女性。临床表现为乳房肿块伴疼痛，后可形成脓肿，甚至破溃，形成瘘管，临床上易与乳腺癌混淆。该病虽为良性疾病，但病程较长，单纯手术复发率高[1-3]。类固醇激素联合手术治愈率高、复发率低[4]，《非哺乳期乳腺炎诊治专家共识》[5]推荐类固醇激素联合手术治疗，推荐泼尼松0.75 mg·kg-1·d-1，症状缓解可逐渐减量。然而在临床治疗中大量应用泼尼松出现许多不良反应，有必要进一步探索肉芽肿性乳腺炎是否能从更低剂量的泼尼松治疗方案中有效获益，本研究旨在观察小剂量泼尼松联合手术治疗肉芽肿性乳腺炎的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院乳腺外科2016年6月- 2019年9月收治的GM患者，通过以下标准筛选后纳入90例。该研究已获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审批（2016BL-014-01）。

1.1.1 纳入标准 （1）空芯针穿刺活检，病理确诊为肉芽肿性乳腺炎；（2）初治单侧原发病；（3）平素月经规律；（4）病灶最大径大于2 cm；（5）就诊前1个月无免疫、抗炎、抗肿瘤、激素等治疗史；（6）患者或其家属签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 （1）妊娠、哺乳期及绝经后女性；（2）同时接受其他治疗；（3）有心、肝、肾等严重性疾病；（4）恶性肿瘤；（5）精神病病史；（6）合并活动性消化性溃疡、结核病、糖尿病、高脂血症、自身免疫性疾病等。

1.2 治疗方法

将入组患者随机分为两组：试验组45例，口服醋酸泼尼松片（天津天药药业股份有限公司，批号：160381，规格：5 mg）0.4 mg·kg-1·d-1，起始剂量治疗4周，第5周起每周减2.5 mg·d-1，减量至5 mg·d-1，维持2周后停药。对照组45例，口服泼尼松0.75 mg·kg-1·d-1，起始剂量治疗4周，第5周起每周减5 mg·d-1，减量至5 mg·d-1，维持2周后停药。两组均在激素治疗6 - 8周后手术，进行完整病灶清除术，若疗程中肿块缩小明显，直径＜ 2 cm即可采取手术治疗。处于急性期患者（皮肤可见充血水肿等急性炎症表现）在未知感染菌种和药敏结果之前，口服左氧氟沙星[6]0.5 g·d-1或静脉滴注左氧氟沙星注射液200 mg·d-1，获得药敏结果后，依据药敏结果选用敏感的抗生素。

1.3 观察指标

比较两组治疗效果、并发症、不良反应、预后情况。（1）治疗效果：包括药物治疗有效率、手术切除腺体量、术后满意度、术后痊愈时间等；痊愈标准为创口愈合，乳房无红肿、肿块，超声影像判断无低回声区；（2）并发症：包括皮下积液、感染、血肿等；（3）不良反应：包括痤疮、体重增加、胃部不适、月经紊乱、高血糖、失眠等；（4）预后：出院后通过电话、复诊等方式随访12个月，复查超声、实验室、临床症状等，乳房出现红肿、新肿块或发生切口溃破，彩超显示低回声区并经资深临床专家判断为非其他疾病，视为复发，无乳房红肿、肿块、切口破溃等且彩超无低回声区，为无复发。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量数据用均数±标准差表示，行t检验，计数资料采用卡方检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

入组的90例患者中，有生育史75例，年龄21 ～ 45岁，平均年龄（33.82±6.91）岁，可测量病灶大小最大径2.4 ～ 7.8 cm，中位4.5 cm。其中试验组45例，年龄22 ～ 43岁，肿块面积12 ～ 18 cm2，病程64 ～ 81 d，泌乳素17 ～ 22 pg·L-1；对照组45例，年龄21 ～ 45岁，肿块面积13 ～ 19 cm2，病程66 ～ 83 d，泌乳素18 ～ 23 pg·L-1，试验组和对照组在年龄、肿块面积、患病部位、病程、泌乳素、急性期患者分布及急性期病程比较均无统计学差异（P ＞ 0.05），见表1。

2.2 手术情况比较

两组在药物治疗有效率、术前服药时间、手术切除腺体量、术后患者对乳房外观的满意率、治疗后痊愈时间均无统计学差异（P ＞ 0.05），详见表2。

2.3 并发症发生率

表1 两组一般情况比较. n = 45 Tab 1 Comparison of the general factors in two groups. n = 45

表2 两组治疗效果比较. n = 45Tab 2 Comparison of treatment effect in two groups. n = 45

对照组45例患者中，分别有3例发生皮下积液，4例发生感染，1例发生血肿，并发症发生率为17.7%（8/45）；试验组中分别有2例发生皮下积液，3例发生感染，2例发生血肿，并发症发生率为15.6%（7/45）。两组间并发症发生率无统计学差异（P ＞ 0.05），结果见表3。

表3 两组术后并发症发生率对比. n = 45Tab 3 Comparison of the complications in two groups. n = 45

2.4 药品不良反应

在各种药品不良反应中，体重增加和痤疮发生率最高，但试验组和对照组体重增加和痤疮的发生率均无统计学差异（P ＞ 0.05）；试验组患者胃部不适、月经紊乱、高血糖和失眠发生率明显低于对照组（P ＜0.05），详见表4。

2.5 两组复发情况比较

随访12个月期间，试验组和对照组复发率分别为13.3%（6/45）、11.1%（5/45），差异无统计学意义（χ2= 0.103 6，P = 0.747 6）。

3 讨论

GM的发病原因还不尽明确，但一般认为可能因素是哺乳障碍史、乳汁瘀滞、外伤、利培酮类抗精神病药物或高泌乳素和化学刺激溢乳引起Ⅳ型超敏反应[7]。GM病程较长，迁延不愈，病情易反复，临床表现以乳房疼痛、肿块、脓肿等症状为主，易反复发作，术后复发率5.0% ～ 30.0%[6]。由于目前该疾病的发病机制尚不清楚，因此GM的治疗也存在争议。GM可能从抗分枝杆菌药物、类固醇激素、甲氨蝶呤、抗生素、中医等治疗中获益，但是疗效尚不确定。类固醇激素联合手术治疗治愈率高、复发率低，是目前GM的首选治疗方法[8-10]。侯令密等[11]认为类固醇激素联合手术的治疗是较合理的方法，25例患者给予泼尼松的起始剂量为30 mg·d-1口服，该剂量介于本研究两组给药剂量之间，疗程约为9周，治愈率达93.3%，复发率仅6.7%。但长期或大量应用类固醇激素会导致胃部不适、体重增加、面部痤疮、糖代谢异常、失眠等不良反应，而低剂量泼尼松带来的不良反应较少，并且不产生严重的不良反应[12]。为了减少上述不良反应和并发症的发生，本课题组通过该研究探索了肉芽肿性乳腺炎是否可以从更低剂量的类固醇激素治疗中获益。

3.1 类固醇联合手术治疗与患者的基本特点

本研究将90例GM患者随机分为两组，试验组采用0.4 mg·kg-1·d-1，对照组采用0.75 mg·kg-1·d-1，两组患者均进行梯度减量。试验组和对照组患者年龄分别为33.51岁和34.14岁，肿块面积分别为15.13 cm2和15.38 cm2，病程分别为72.71 d和74.67 d。两组患者出现急性期分别为25人和23人，在急性期病程分别为7.65 d和7.48 d。两组急性期患者分布及病程无明显差异（P ＞ 0.05）。

3.2 类固醇联合手术治疗的有效性

任佳等[10]使用地塞米松3 mg冲击治疗联合手术治疗GM，手术切除腺体量（42.51±5.14）mL，该结果与本研究相近。陈晨等[8]围手术期使用地塞米松1.5 mg联合手术治疗GM，手术时间、出血量、切除腺体量、住院时间几个方面都明显优于单纯手术治疗的观察组，类固醇激素联合手术治疗GM效果明显优于单纯手术。此外，我们认为以上几个指标不足以客观评价类固醇激素治疗效果，因此本研究在药物治疗有效率、术前服药时间、手术切除腺体量、术后患者对乳房外观的满意率、治疗后痊愈时间方面均进行了统计，试验组和对照组并无显著差异。并且，试验组和对照组服药至术前时间分别为（53.10±4.38）d和（52.41±5.03）d，与起始剂量0.75 mg·kg-1·d-1相比，起始剂量0.4 mg·kg-1·d-1治疗达到可手术状态所需的时间也无显著性差异。因此，尽管对照组患者服用泼尼松剂量更高，但试验组和对照组患者从治疗中获益相近。

3.3 类固醇治疗的并发症及不良反应

表4 两组药品不良反应的对比. n = 45Tab 4 Comparison of the adverse reactions in two groups. n = 45

姚金萍等[12]使用小剂量泼尼松（15 mg·d-1）治疗亚急性甲状腺炎，对照组剂量为30 mg·d-1，不良反应总发生率试验组亦明显少于对照组（P ＜ 0.05）。本研究探索了小剂量泼尼松在GM治疗中的有效性、并发症和不良反应发生情况，发现两组在体重增加、痤疮方面均有较高的发生率，但在试验组和对照组间无统计学差异。考虑上述副反应属于类固醇激素治疗的常见、高发不良反应，其发生或与剂量无明显相关性，需要进一步大样本的研究完善结果。而胃部不适、高血糖、失眠、月经紊乱发生率试验组均明显低于对照组（P ＜ 0.05）。有研究者对GM脓液细菌的药敏性进行了分析，结果显示左氧氟沙星等抗生素在GM急性期治疗中发挥着重要的作用[13]。为了避免GM急性期使用左氧氟沙星等抗生素引起的偏倚，我们进一步比较了试验组和对照组中急性期患者的分布，发现两组急性期患者分布无显著差异。

本研究结果提示小剂量泼尼松治疗GM疗效与推荐剂量疗效、术后并发症、复发率无明显差异，但不良反应发生率低于对照组。由于本研究的样本量较少，结果可能存在偏倚，更大样本量的梯度剂量研究及基础实验研究将有助于探寻泼尼松用于GM治疗的最低有效剂量。