宫颈上皮内瘤变患者不同亚型HPV感染的流行病学

杨玲　郑超群　宋春霞　钟肇梅

【摘要】 目的：探討宫颈上皮内瘤变（CIN）患者不同亚型人乳头瘤病毒（HPV）感染的流行病学特征。方法：回顾性分析本院2019年2-10月慢性宫颈炎、CINⅠ、CINⅡ及CINⅢ患者各200例的临床资料。通过PCR-反向点杂交法对各组HPV感染情况进行检测并比较，分析不同宫颈病变中低危型及高危型HPV感染的分布情况。结果：慢性宫颈炎组检测出病毒株260株，CINⅠ组检测出病毒株287株，CINⅡ组检测出病毒株280株、CINⅢ组检测出病毒株269株。慢性宫颈炎组与CINⅠ组低危型HPV感染率均高于CINⅡ组与CINⅢ组，而高危型HPV感染率均低于CINⅡ组与CINⅢ组（P<0.05）。四组感染低危型HPV中HPV42与HPV43比例均高于HPV6、HPV11与HPV81（P<0.05）。CINⅢ组感染HPV11比例明显低于CINⅠ组，且CINⅡ组感染HPV42与HPV43比例均高于慢性宫颈炎组（P<0.05）。CINⅡ组与CINⅢ组感染高危型HPV中HPV16比例高于慢性宫颈炎组，而慢性宫颈炎组、CINⅡ组与CINⅢ组感染HPV33比例高于CINⅠ组（P<0.05）。CINⅡ组与CINⅢ组感染的高危型HPV以HPV16、HPV52、HPV58为主。结论：慢性宫颈炎以及CINⅠ病变中HPV感染主要以HPV42、HPV43等低危型HPV感染为主，而CINⅡ、CINⅢ病变中HPV感染主要以HPV16、HPV52、HPV58等高危型HPV感染为主。临床工作中可通过对上述特殊高危病毒类型予以重点关注，同时进行密切随访，继而达到降低宫颈癌发生的目的。

【关键词】 宫颈上皮内瘤变 人乳头瘤病毒 流行病学

[Abstract] Objective： To investigate the epidemiological characteristics of human papillomavirus （HPV） infection in different subtypes of patients with cervical intraepithelial neoplasia （CIN）. Method： The clinical data of 200 cases of chronic cervicitis， CINⅠ， CINⅡ and CINⅢ in our hospital from February to October 2019 were analyzed retrospectively. HPV infection in each group was detected and compared by PCR-reverse point hybridization， and the distribution of low-risk and high-risk HPV infection in different cervical lesions were analyzed. Result： A total of 260 strains of the virus were detected in chronic cervicitis group， 287 strains in CINⅠ group， 280 strains in CINⅡ group and 269 strains in CINⅢ group. The infection rate of low-risk HPV in chronic cervicitis group and CINⅠ group were higher than those in CINⅡ and CINⅢ group， while the infection rate of high-risk HPV were lower than those in CINⅡ and CINⅢ group （P<0.05）. The proportion of HPV42 and HPV43 in four groups with low-risk HPV infection strains were higher than those of HPV6， HPV11 and HPV81 （P<0.05）. The proportion of HPV11 infection in CINⅢ group was significantly lower than that in CINⅠ group， and the proportion of HPV42 and HPV43 infection in CINⅡ group were higher than those in chronic cervicitis group （P<0.05）. The proportion of HPV16 infection in CINⅡ and CINⅢ group were higher than those in chronic cervicitis group， while the proportion of HPV33 infection in chronic cervicitis group， CINⅡ and CINⅢ group were higher than those in CINⅠ group （P<0.05）. HPV16， HPV52 and HPV58 were the main high-risk HPVs in CINⅡ and CINⅢ groups. Conclusion： In chronic cervicitis and CINI lesions， HPV infection is mainly of low-risk HPV， such as HPV42 and HPV43， while in CINⅡ and CINⅢ lesions， HPV infection is mainly of high-risk HPV， such as HPV16， HPV52 and HPV58. In the clinical work， we can pay more attention to the above special high-risk virus types and make close follow-up， so as to reduce the incidence of cervical cancer.

[Key words] Cervical intraepithelial neoplasia Human papillomavirus Epidemiology

First-authors address： Shiyan Peoples Hospital of Baoan District in Shenzhen， Shenzhen 518108， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.039

宫颈癌是目前少数病因学明确的女性生殖系统恶性肿瘤之一，可通过直接观察及取样早期发现恶性肿瘤[1]。相关调查数据显示，全球范围内每年新发宫颈癌患者约有52.9万，而宫颈癌死亡人数约为27.5万，其中绝大部分患者均来自发展中国家，国内每年新增宫颈癌患者约为13.5万人，死亡人数约为5万人，已成为严重威胁我国女性生命健康安全的重大疾病之一[2]。近年来，随着我国对宫颈病变筛查的日益重视以及检测诊断技术的不断提高，宫颈癌的发病率及死亡率均呈逐渐下降趋势，但宫颈上皮内瘤变（CIN）的发病率日益增多[3-4]。高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染是目前国内外所公认的宫颈癌前病变以及宫颈癌发生的必要条件，如何有效降低高危型HPV感染率，抑制宫颈癌前病变的发展，对降低宫颈癌发生风险具有极其重要的意义[5-6]。本研究探讨了CIN患者不同亚型HPV感染的流行病学特征，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2019年2-10月慢性宫颈炎、CINⅠ、CINⅡ及CINⅢ患者各200例的临床资料。纳入标准：（1）均于本院外阴宫颈病变门诊就诊;（2）经巴氏细胞学涂片检查结果显示异常;（3）均经阴道镜检查和镜下活检，或经环状电切术以及宫颈冷刀锥切术后组织病理诊断确诊;（4）年龄≥18周岁;（5）均接受PCR体外扩增以及DNA反向点杂交相结合的DNA芯片技术检测HPV阳性;（6）均无临床病历资料缺失。排除标准：（1）合并免疫系统疾病者;（2）伴有慢性消耗性疾病和/或器官移植术者;（3）意识障碍或伴有精神疾病者。本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者进行宫颈细胞学、HPV检测及组织病理学诊断。（1）宫颈细胞学检测。检查前3 d对患者的阴道不予以冲洗和放置药物，并于检查前24 h禁止行房事，由门诊以上取材涂片，并将标本放入95%乙醇的标本瓶内进行固定，送至阴道细胞学室进行巴氏细胞染色。相关操作务必遵从巴氏细胞学检查规范进行，涂片封固后根据细胞学室的相关制度，每张涂片读片均需通过检查以及审核两道程序，以2001年国际癌症协会TBS诊断系统获取诊断报告。（2）HPV检测。该检测由本院病理科同一名专人独立完成，结果判定则由病理科专业妇科病理医生采用双盲法进行。采用专用宫颈脱落细胞采集保存系统（购自亚能生物公司）进行采用、保存标本，并将其置于2～4 ℃冰箱中保存。其中试剂盒1保存在-18 ℃下，试剂盒2保存在2～8 ℃冰箱中。检测步骤包括HPV DNA分子提取，PCR扩增，分子杂交，洗膜，显色，最后实施结果判定，阳性标准为拷贝数>1 copy/mL。（3）组织病理学诊断。包括阴道镜、宫颈管搔刮、环状电切术及宫颈冷刀锥切术。阴道镜信号为YZ-1，购自北京四维公司，检查后均行宫颈多点活检，并于宫颈管搔刮后组织送检。CINⅡ、CINⅢ以及部分CINⅠ患者行环状电切术、宫颈冷刀锥切术，术中取组织送检。

1.3 观察指标 比较不同宫颈病变患者感染情况。包括低危型及高危型。分析低危型及高危型HPV在不同宫颈病变中的分布情况。低危型包括HPV6、HPV11、HPV42、HPV43及HPV81。高危型包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV52、HPV56、HPV58及HPV68。

1.4 統计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 慢性宫颈炎组年龄22～70岁，平均（38.42±5.22）岁;文化程度：初中及初中以下67例，高中及高中以上133例;职业状况：工人67例，职员57例，学生25例，退休人员40例，其他11例。CINⅠ组年龄23～68岁，平均（38.25±5.19）岁;文化程度：初中及初中以下70例，高中及高中以上130例;职业状况：工人

67例，职员56例，学生27例，退休人员38例，其他12例。CINⅡ组年龄21～72岁，平均（38.51±5.24）岁;文化程度：初中及初中以下73例，高中及高中以上167例;职业状况：工人65例，职员56例，学生27例，退休人员41例，其他11例。CINⅢ组年龄21～69岁，平均（38.33±5.27）岁;文化程度：初中及初中以下76例，高中及高中以上124例;职业状况：工人64例，职员55例，学生26例，退休人员42例，其他13例。四组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 不同宫颈病变患者HPV感染情况 慢性宫颈炎组检测出病毒株260株，CINⅠ组检测出病毒株287株，CINⅡ组检测出病毒株280株、CINⅢ组检测出病毒株269株。慢性宫颈炎组与CINⅠ组低危型HPV感染率均高于CINⅡ组与CINⅢ组，而高危型HPV感染率均低于CINⅡ组与CINⅢ组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 不同宫颈病变中低危型HPV感染的分布情

况 四组感染低危型HPV中HPV42与HPV43比例均高于HPV6、HPV11与HPV81，差异均有统计学意义（P<0.05），CINⅢ组感染HPV11比例明显低于CINⅠ组，且CINⅡ组感染HPV42与HPV43比例均高于慢性宫颈炎组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 不同宫颈病变中高危型HPV感染分布情况比较 CINⅡ组与CINⅢ组感染高危型HPV中HPV16比例高于慢性宫颈炎组，而慢性宫颈炎组、CINⅡ组与CINⅢ组感染HPV33比例高于CINⅠ组，差异均有统计学意义（P<0.05）。CINⅡ组与CINⅢ组感染高危型HPV中以HPV16、HPV52、HPV58为主。见表3。

3 讨论

宫颈癌的发生、发展是一个量变到质变，渐变到突变的过程，往往是由CINⅠ级到CINⅡ级，再到CINⅢ级，最后发展至浸润性鳞状细胞癌的连续过程[7]。HPV在宫颈鳞状细胞癌的发生、发展过程中起着至关重要的作用，尤其是高危型HPV的持续性感染会在一定程度上增加宫颈鳞状细胞癌的发生风险[8]。高危型HPV持续感染的女性发展成宫颈癌的风险相较于未感染高危型HPV的女性高100倍。迄今为止，引起HPV持续感染的因素尚未完全明确，已知增加HPV持续感染风险的相关因素包括吸烟、免疫功能受损以及HIV病毒感染等[9]。而随着近年来相关报道的不断深入，越来越多的学者发现HPV基因型是持续感染以及病变进展的最重要决定性因素[10]。

本研究中慢性宫颈炎组与CINⅠ组低危型HPV感染率均高于CINⅡ组与CINⅢ组，而高危型HPV感染率均低于CINⅡ组与CINⅢ组（P<0.05）。与冯余宽等[11]报道结果显示相似，说明了高危型HPV感染可能和CIN发生、发展存在密切相关。此外，本研究结果显示CINⅡ组与CINⅢ组高危型HPV病毒株中HPV16型比例高于慢性宫颈炎组（P<0.05），其中CINⅡ组与CINⅢ组的HPV16、HPV52、HPV58分布占比较高。美国癌症协会与美国临床病理学会的宫颈病变筛查指南中重点强调了HPV16型以及HPV18型，其中HPV16型的致癌潜能最高，可引发全球范围内约55%～60%的宫颈癌[12-13]。而HPV18型致癌性次之，大约引发10%～1%的宫颈癌，这与本文存在一定的相似之处，提示高危型HPV是重度宫颈癌前病变的主要原因，且以HPV16型最为常见[14-16]。而2008年中国疾病预防控制中心与北京市卫生局合作，首次于我国发达城市实施大规模HPV分子流行病学调查发现，HPV感染率为10.15%，其中高危型HPV感染率为7.5%，且分布较多的亚型为HPV16、HPV58以及HPV52，提示在临床工作中除了关注HPV16型，同时应特别注意HPV52与HPV58型[17-18]。

综上所述，宫颈炎以及CINⅠ病变中HPV感染主要以HPV42、HPV43等低危型HPV感染为主，而CINⅡ、CINⅢ病变中HPV感染主要以HPV16、HPV52、HPV58等高危型HPV感染为主。临床工作中可通过对上述特殊高危病毒类型予以重点关注，同时进行密切随访，继而达到降低宫颈癌发生的目的。

参考文献

[1]毛学芬，谢静.HPVL1壳蛋白检测、宫颈液基薄层细胞学检查、HPV分型检测在宫颈病变筛查中的临床意义[J].中国妇幼保健，2018，33（24）：5962-5965.

[2]刘宓，王伟，陆毅，等.贵州省肿瘤医院2010-2016年妇女HPV感染亚型分布情况分析[J].现代预防医学，2018，45（7）：1207-1210.

[3]陈晴，杜辉，王纯，等.阴道镜下隐匿子宫颈上皮内瘤变Ⅲ级病变的HPV亚型感染特征及鳞状上皮厚度分析[J].中华妇产科杂志，2018，53（3）：172-177.

[4]吴小梅.恩平市计划生育服务站开展早期宫颈癌防治情况分析[J].中国医学创新，2015，12（24）：143-146.

[5]韩钦，郭红燕，耿力，等.宫颈癌机会性筛查人群中高危型HPV感染状况及其与宫颈病变关系的研究[J].实用妇产科杂志，2018，34（3）：194-197.

[6]于宏波.HPV病毒感染在宫颈癌前病变中的临床意义分析[J].中外医学研究，2018，16（6）：174-175.

[7]刘巧，丁晖，吴宜林，等.宫颈癌及高级别宫颈上皮内瘤变子宮切除术后阴道上皮内瘤变88例临床分析[J].实用妇产科杂志，2017，33（6）：438-442.

[8]赵现立，高文丽，胡彤，等.宫颈上皮内瘤变合并高危型人乳头瘤病毒感染患者阴道感染研究[J].陕西医学杂志，2018，47（8）：997-999.

[9]杨紫汐，龙文波，陈明，等.2466例高危型人乳头瘤病毒亚型的感染和分布研究[J].重庆医学，2018，47（36）：4645-4648.

[10]李晓燕，罗丽丹，吴桂群，等.深圳地区宫颈上皮内瘤变中高危型HPV感染型别和危险因素分析[J].中国医学创新，2016，13（4）：5-8.

[11]冯余宽，彭英，朱联，等.四川地区HPV亚型及多重感染与宫颈癌前病变的关系初探[J].四川大学学报（医学版），2015，46（3）：422-425.

[12]蒋珺瑛，黄莉，盛建丹，等.宫颈上皮内瘤变患者高危型人乳头状瘤病毒感染亚型分布与宫颈糜烂的关系研究[J].中华医院感染学杂志，2017，27（11）：2580-2582.

[13]潘智茵.HPV16/18型病毒检测与宫颈癌的相关性研究[J].中国医学创新，2018，15（18）：47-50.

[14]刘植华，林威，王月云，等.高危型人乳头状瘤病毒风险分层在深圳地区人乳头状瘤病毒初筛阳性人群分流中的应用[J].中华肿瘤杂志，2018，40（10）：757-763.

[15]赵欣.高危HPV持续感染与宫颈病变级别的关系及治疗前后的清除状况研究[J].中国医学创新，2019，16（4）：81-84.

[16]林琳，傅亚均，林安平.高危型HPV感染与宫颈癌前病变及宫颈癌的关系[J].癌症进展，2019，17（14）：1713-1715.

[17]查满平，刘风.宫颈液基薄层细胞学检查联合人乳头瘤病毒DNA病毒载量检测对宫颈病变的预测价值[J].山西医药杂志，2019，48（7）：804-805.

[18]任淑梅.宫颈上皮内瘤变及宫颈癌中HPV感染与F10基因表达的关系[J].中国妇幼保健，2019，34（16）：3802-3804.

（收稿日期：2019-11-08） （本文编辑：田婧）